厄洛替尼/特罗凯(ERLOTINIB)和吉非替尼以及埃克替尼有什么区别?【康必行海外医疗】

　　在恶性肿瘤中，我国肺癌的发病率及死亡率均位列第一，严重威胁着人们的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80%为非小细胞肺癌(NSCLC)。目前非小细胞肺癌的治疗已经进入了“个体化”治疗阶段，高效、低毒、耐受性好、有效性高及用药方便的靶向药物正在逐渐取代传统细胞毒性药物，成为非小细胞肺癌治疗的一线药物。

　　肿瘤的发生归根结底是细胞调控的异常，主要表现是细胞增殖的失控，而这种失控在细胞内部主要体现在信号转导通路的失调。非小细胞肺癌中导致细胞调控异常的最常见的原因就是EGFR突变（我国约40%的非小细胞肺癌患者在确诊时携带EGFR突变）。EGFR是表皮生长因子受体HER家族成员之一。EGFR的异常表达与肺癌的发生发展密切相关，一是EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；二是突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化，导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活。应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能特异性抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性，阻断EGFR介导的细胞内异常信号传导通路，促进肿瘤细胞凋亡。

　　目前第一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，那临床应用中应该如何选择这三种小分子靶向药呢？笔者就试着归纳整理三者的区别，以方便大家在日常工作中合理用药。

　　一、适应症

　　药物分子结构上，厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼三药均有相同的喹唑啉母环,埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环，三者适应症相同，适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　（1）一线或维持使用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗时，必须对患者的EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变（肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先）。

　　（2）治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。

　　（3）在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。

　　二、用法用量

　　药品名称用法用量

　　盐酸厄洛替尼片 150mg（1片） 1次/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用

　　吉非替尼片 250mg（1片） 1次/日，空腹或与食物同服；如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯水中（非碳酸饮料）；也可通过鼻-胃管给予该药液

　　盐酸埃克替尼片　125mg（1片） 3次/日，空腹或与食物同服高热量食物可明显增加药物的吸收

　　厄洛替尼需要空腹服用。吉非替尼、埃克替尼可以空腹，也可与食物同服。

　　厄洛替尼、吉非替尼如果漏服一次，患者应在记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则不应再服用漏服的药物。不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量）。

　　当吉非替尼不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。

　　三、剂量调整

　　对在不同年龄和性别的患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别的影响，故不推荐根据年龄和性别调整剂量。

　　1、厄洛替尼

　　患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是间质性肺病（ILD），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗。肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

　　2、吉非替尼

　　出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天）：肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作或加重；NCICTCAE（美国国立癌症研究所）2级或2级以上的ALT或AST升高；NCICTCAE 3级或3级以上的腹泻；出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎）；NCICTCAE 3级或3级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至NCICTCAE1级后，可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。以下情况需永久终止吉非替尼治疗：确诊间质性肺疾病(ILD）；重度肝损伤；胃肠穿孔；角膜溃疡性角膜炎。

　　3、埃克替尼

　　当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时，可暂停（1-2周）用药直至症状缓解或消失，随后恢复每次125mg（1片），每天三次的剂量；对氨基转移酶轻度升高（ALT及AST≤100 IU/L）的患者可继续服药但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显(ALT及AST＞100 IU/L）的患者，可暂停给药并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ALT及AST≤100 IU/L）后可恢复给药。

　　四、注意事项

　　1、厄洛替尼：

　　（1）厄洛替尼是CYP3A4和CYP1A2底物，与CYP3A4诱导剂如利福平等药物同用时需考虑增加厄洛替尼剂量，与CYP3A4抑制剂如酮康唑、环丙沙星等联用应注意观察，一旦发现毒性反应，应降低厄洛替尼剂量。

　　（2）厄洛替尼与质子泵抑制剂（xx拉唑）、H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）等抑酸药同服会降低疗效，故建议在抑酸药服用前2小时服用厄洛替尼。

　　（3）厄洛替尼与卡培他滨同服，会增加厄洛替尼AUC。

　　（4）可能与UGT1A1底物类药物（伊立替康）发生相互作用。对于UGT1A1表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病的患者，其血清胆红素浓度可能升高。

　　（5）阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等同用可能增加肌病如横纹肌溶解的发生率。

　　（6）吸烟会诱导CYP1A1和CYP1A2，导致厄洛替尼暴露量减少50-60%，建议吸烟者戒烟。

　　2、吉非替尼：吉非替尼主要通过CYP3A4代谢，故避免与CYP3A4抑制剂或诱导剂同服；与抑酸药或者质子泵抑制剂应间隔服用。

　　3、埃克替尼：主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢。

　　五、常见不良反应

　　发生率皮疹腹泻肝损间质性肺炎