布加替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，在体外对多种激酶具有临床可达到的活性浓度，包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)、FLT-3以及EGFR缺失和点突变。目前获批治疗ALK阳性、有疾病进展或不耐受克唑替尼的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。

　　警告注意事项

　　间质性肺病(ILD)/肺炎

　　接受布加替尼治疗的患者会出现严重的、危及生命的与肺间质疾病(ILD)/肺炎症状一致的不良反应。

　　在ALTA试验中，90 mg组发生ILD/肺炎的比例为3.7% (90 mg每日一次)，90→180 mg组(90 mg每日一次，共7天，后改为180 mg每日一次)发生ILD/肺炎的比例为9.1% 。与ILD/肺炎症状一致的不良反应较早发生在开始使用布加替尼后9天内，6.4%的患者中位发病时间为2天；2.7%发生3~4级不良反应。

　　监测新的或恶化的呼吸系统症状(如呼吸困难、咳嗽等)，特别是在开始服用布加替尼的第一周。对任何有新的或恶化的呼吸系统症状的病人停用布加替尼，并及时评估是否为ILD/肺炎或其他原因引起的呼吸系统症状(如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1级或2级的ILD/肺炎，在恢复到基线水平后，可恢复布加替尼并按下文中表1减少剂量，也可永久停用布加替尼。3级或4级ILD/肺炎或1级或2级ILD/肺炎复发，则永久性停用布加替尼。

　　高血压

　　在ALTA试验中，接受布加替尼治疗的90mg组有11%的患者出现高血压，而接受90→180mg治疗的患者有21%出现高血压。3级高血压总体发生率为5.9%。

　　如患者本身有高血压，则在治疗前控制血压。在接受布加替尼治疗2周后，监测血压，此后至少每月一次。尽管有最佳的降压治疗，但对3级高血压仍停用布加替尼。当病情缓解或改善到1级时，恢复使用布加替尼并减少剂量。4级高血压或复发3级高血压考虑永久性停用布加替尼。

　　在与引起心动过缓的降压药联合使用时要谨慎。

　　心动过缓

　　布加替尼可导致心动过缓。在ALTA试验中，心率低于每分钟50次(bpm)的发生率，90mg组为5.7%，90→180mg组为7.6%。90 mg组有1例(0.9%)发生2级心动过缓。

　　在治疗期间监测心率和血压。如果不能避免同时使用已知导致心动过缓的药物，则应更频繁地监测。

　　对于有症状的心动过缓，停用布加替尼，并对已知引起心动过缓的药物进行复查。如果一种已知引起心动过缓的伴随药物被确定，则停用或剂量调整，在症状性心动过缓得到缓解后，恢复相同剂量的布加替尼；否则，在症状性心动过缓消退后，应减少布加替尼的剂量。危及生命的心动过缓应停用布加替尼。

　　视觉障碍

　　在ALTA试验中，导致视觉障碍的不良反应包括：视力模糊、复视和视力下降。在接受布加替尼治疗的90 mg组中有7.3%的患者出现了不良反应，在接受布加替尼治疗的90→180 mg组中有10%的患者出现了不良反应。90→180 mg组发生3级黄斑水肿及白内障各1例。

　　建议患者报告任何视觉症状。对出现新的或恶化的2级或更严重的视觉症状的患者，停用布加替尼，并进行眼科评估。当2级或3级视觉障碍恢复到1级或基线时，恢复布加替尼并减少剂量。4级视觉障碍永久性停用布加替尼。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高

　　在ALTA试验中，在接受布加替尼治疗的患者中，90mg组有27%的患者肌酸磷酸激酶(CPK)升高，90mg→180mg组有48%的患者肌酸磷酸激酶(CPK)升高。90 mg组3-4级CPK升高发生率为2.8%，90→180 mg组为12%。

　　CPK升高导致剂量减少发生在1.8%的90mg组患者和4.5%的90→180mg组患者中。

　　建议病人报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。在治疗期间监测CPK水平。在3级或4级CPK升高时，暂时停用布加替尼。当症状消退或恢复到1级或基线时，按下文表2所述恢复相同剂量或减少布加替尼剂量。

　　胰腺酶升高

　　在ALTA试验中，淀粉酶升高在90 mg组占27%，在90→180 mg组占39%。90mg组有21%的患者脂肪酶升高，90→180mg组有45%的患者脂肪酶升高。3级或4级淀粉酶升高在90mg组和90→180mg组中分别为3.7%和2.7%。90 mg组中有4.6%的患者出现3级或4级脂肪酶升高，90→180 mg组中有5.5%的患者出现3级或4级脂肪酶升高。

　　在治疗过程中监测脂肪酶和淀粉酶。3级或4级胰腺酶升高应停用布加替尼。当症状消退或恢复到1级或基线时，按下文表2所述恢复相同剂量或减少布加替尼剂量。

　　高血糖

　　在ALTA试验中，43%接受布加替尼治疗的患者出现新的或恶化的高血糖。根据实验室对空腹血糖水平的评估，有3.7%的患者出现3级高血糖。20例(10%)糖尿病或葡萄糖耐受不良患者中，有2例(10%)在接受布加替尼治疗时需要注射胰岛素。

　　开始使用布加替尼前评估空腹血糖并定期检测，根据需要使用或优化降糖药。如果在最佳的医疗管理下无法实现适当的高血糖控制，则在实现适当的高血糖控制之前不要使用布加替尼，并考虑如下文表1所述减少布加替尼的剂量或永久停用布加替尼。

　　胚胎毒性

　　根据其作用机制和动物实验结果，孕妇接受布加替尼可引起胎儿损害。目前还没有在孕妇中使用布加替尼的临床数据。在器官发育期间给予怀孕大鼠12.5 mg/kg/d的布加替尼可导致剂量相关的骨骼异常，当剂量为25mg/kg/d或更高时，胎儿的体重会下降。

　　剂量调整

　　针对不良反应的剂量调整

　　推荐的布加替尼剂量降低如下表（表1）：

　　若先前剂量为90mg/d,则先降至60mg/d,若不耐受，则永久停用布加替尼；

　　若先前剂量为180mg/d,则先降至120mg/d,再降至90mg/d,若仍不耐受，则降至60mg/d.

　　一旦不良反应减轻，之后也不要增加布加替尼的剂量。如果患者无法耐受每日一次60毫克的剂量，则永久停止布加替尼。

　　布加替尼针对不良反应的剂量调整见下表（表2）：

　　患者同时服用强CYP3A抑制剂

　　强CYP3A抑制剂包括但不限于某些抗病毒药物（如博赛泼维、可比司他、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）；大环内脂类抗菌素（如克拉霉素）；抗菌药（伊曲康唑、酮康唑、普沙康唑、伏立康唑）和考尼伐坦。

　　避免在治疗过程中同时使用强CYP3A抑制剂，如果不能避免同时使用强CYP3A抑制剂，则将布加替尼每日一次的剂量减少约50%(即，由180毫克至90毫克，或由90毫克至60毫克)。停用强CYP3A抑制剂后，恢复先前布加替尼的剂量。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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