警告和注意事项

　　1 、高血压

　　在一项 DTC 临床试验中，报道与乐伐替尼相关的高血压发生率为 73%，安慰机组中为16%。乐伐替尼治疗的患者中，开始用药后发生高血压或高血压恶化的中位时间为 16 天。乐伐替尼治疗组中，3 级高血压事件发生率为 44 %，安慰机组为 4%；4 级高血压事件发生率小于 1%，而安慰机组中无报道案例。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组的高血压事件发生率为 42%， 依维莫司单药治疗组中为 10%。乐伐替尼联合依维莫司治疗的患者中，开始用药后发生高血压或高血压恶化的中位时间为 35 天。乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级高血压事件数为 13%，依维莫司单药治疗组为 4%；4 级高血压事件发生率小于 1%，而安慰机组中无报道案例。在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，收缩压≥160mmHg 发生率为 29%，其中 21%患者舒张期血压≥100mmHg

　　乐伐替尼治疗前，应优先控制血压。用药一周后监测血压，之后在开始前的两个月内每两周监测，再之后至少每月一次监测。但有过 3 级高血压的患者，不管抗血压治疗如何，不

　　推荐乐伐替尼。再高血压事件确认可控或恢复 2 级以下，可考虑使用。对有生命危险的高血压事件，一律停药。

　　2 、心功能不全

　　在一项 DTC 临床研究中，新功能不全，被定义为左心室或右心室功能下降。在乐伐替尼治疗组中，心衰竭或肺水肿的报道案例发生率 7%（3 级或 3 级以上占 2%），安慰剂中为2%（无 3 级或 3 级以上案例）。乐伐替尼的报道案例中，大多数患者（14/17）是基于通过超声心动图评估的射血分数降低来发现的。相比于安慰机组中的无患者发生超声波射血分数降低，乐伐替尼治疗组的 216 例患者中有 6 例（2%）发生超声心动图评估的射血分数降低。在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，射血分数降低和心脏衰竭报道发生率为 10%，依维莫司单药治疗组中为 6%。3 级事件在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中发生率为 3%，在依维莫司治疗组中为 2%。在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，有 2 例患者发生由 MUGA 评估的 LIVE2 到 4 级事件。

　　对患有心功能不全症状或迹象的患者，应监测。在 3 级以上心功能不全患者，应等到心功能降低至 0-1 级或恢复基线后用药。停药后是否决定继续用药取决于心功能的严重性及耐药性。对 4 级心功能不全患者，停止给药。

　　3 、动脉血栓栓塞事件

　　在一项DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，动脉血栓栓塞事件发生率为 5%，安慰机组中为 2%。乐伐替尼治疗组中，3 级及以上的动脉血栓栓塞事件数为 3%，安慰机组为1%。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组的动脉血栓栓塞事件数发生率为2%，依维莫司单药治疗组中为 6%。乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级及以上的动脉血栓栓塞事件数为 2%，依维莫司单药治疗组为 4%。

　　发生动脉血栓栓塞事件，立即停药。发生动脉血栓栓塞事件后，在发生 6 个月内再启用乐伐替尼治疗的安全性未建立。

　　4 、肝毒性

　　经过接收到的乐伐替尼单药治疗临床研究数据看，1160 名患者中发生肝衰竭（包括致命事件）的报道有 3 例，严重肝炎报道有 1 例。

　　在一项 DTC 临床试验中，4%的乐伐替尼治疗患者出现谷丙转氨酶（ALT）升高，5%患者出现谷草转氨酶（AST）升高，级别在 3 级及更高。在安慰机组中没有患者出现 AST 或 ALT 升高。

　　在一项 RCC 临床试验中，ALT 和 AST 升高事件发生率类似。3 级或 3 级以上级别的， 乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，AST 升高事件数有 3%，ALT 也有 3%。乐伐替尼单独治疗的患者中，ALT 升高事件发生率占 2%，没有患者出现 AST 升高情况。

　　乐伐替尼治疗开始前，需要监测肝功能。之后的前两个月，每 2 周监测一次，再之后，至少一月一次。如果发生 3 级或 3 级以上的肝毒性，请中止治疗，以待肝功能恢复至 0 级 1 级或基线。是否决定重新启用，取决于严重程度和持续时间。对发生肝衰竭的，停止用药。

　　5 、蛋白尿

　　在一项DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，蛋白尿发生率为 34%，安慰机组中为 3%。乐伐替尼治疗组中，3 级蛋白尿事件数为 11%，安慰机组中无报道案例。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组的蛋白尿事件发生率为 31%， 依维莫司单药治疗组中为 14%。乐伐替尼联合依维莫司治疗的患者中，开始用药后发生蛋白尿或蛋白尿恶化的中位时间为 35 天。乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级蛋白尿事件数为 8%，依维莫司单药治疗组为 2%。

　　乐伐替尼治疗前及治疗期间，如果监测到蛋白尿事件级别大于等于 2，应检测 24 小时尿蛋白。如果 24 小时尿蛋白大于等于 2 克，应停药，直到恢复至 2 克一下。对存在肾病综合征的患者，一律停药。

　　6 、腹泻

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组的腹泻事件发生率为 81%，依维莫司单药治疗组中为 34%。乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级或 3 级以上的腹泻事件数为 19%，依维莫司单药治疗组为 2%。腹泻发生最常见的原因是剂量中断或减量。由于腹泻导致停药的患者有 1 例。

　　开始乐伐替尼治疗前，需要进行腹泻管理。监测脱水情况。3 级或 3 级以上腹泻的患者， 中止乐伐替尼。对 3 级腹泻患者，等腹泻恢复 1 级或基线后再启用。对 4 级患者，无论腹泻是否得到管理，永久禁用乐伐替尼。

　　7 、肾衰竭和肾损伤

　　在一项 DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，肾损伤案例发生率 14%，安慰机组中为1%。乐伐替尼治疗组中，3 级或 3 级以上肾损伤事件数为 3%，安慰机组中为 1 %。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组的肾损伤事件发生率为 18%， 依维莫司单药治疗组中为 12%。乐伐替尼联合依维莫司治疗的患者中，开始用药后发生肾损伤或肾损伤恶化的中位时间为 35 天。乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级或 3 级以上肾损伤事件数为 10%，依维莫司单药治疗组为 2%。

　　乐伐替尼治疗患者中的肾损伤危险因素是由于腹泻和呕吐导致的脱水和血容量降低。发生一级肾损伤事件时，就应该开始腹泻和肠道综合症管理。

　　在 3 级或 4 级肾衰竭/肾损伤事件中，中止乐伐替尼，直到恢复 0 级或 1 级。决定是否减量重新开始或停药取决于肾损伤的严重程度和持续时间。

　　8 、胃肠道穿孔和瘘管形成

　　在一项 DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，相关的胃肠道穿孔和瘘管形成案例发生率为 2%，安慰机组中为 0.8 %。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级或 3 级以上胃肠道穿孔，脓肿和瘘管形成事件发生率为 2%，依维莫司单药治疗组没有事件。发生事件在所有患者中都恢复了。

　　对于胃肠道穿孔和存在威胁生命安全的瘘管形成的患者，停止用药。

　　9 、QT 间期延长

　　在一项 DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，QT 间期延长案例发生率 9%，安慰机组中为 2%。乐伐替尼治疗组中， QT 间期延长大于 500ms 的事件数为 44%，而安慰机组中无报道案例。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，QT 间期延长增加大于 60ms的事件发生率为 11%，大于 500ms 的事件数为 6% 。依维莫司单药治疗组中为 10%。依维莫司单药治疗组中，无 QT 间期延长增加大于 60ms 或 QT 间期延长大于 500ms 的患者。

　　所有患者应监测和纠正电解质异常。监测先天性QT 间期延长综合征，充血性心力衰竭， 缓慢性心律失常患者或正在服用已知能够延长 QT 间期药物的患者的心电图，包括 Ia 和 III 类抗心律失常药物。对 QTc 间期延长大于 500 ms 的患者，中止乐伐替尼。当 QTc 延长恢复至基线时，以减少的剂量启用乐伐替尼。

　　10、 低钙血症

　　在一项 DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，3 级或 3 级以上低钙血症事件发生率为 9%，安慰机组中为 2%。大多数的低钙血症由于药物剂量中断或剂量减低引起。

　　在一项 RCC 临床试验中，在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，3 级或 3 级以上低钙血症事件数发生率为 6%，依维莫司单药治疗组中为 3%。没有患者因为低钙血症停药

　　治疗期间，定期检测血钙水平，如有需要补充钙。可根据 EGG 改变水平或低钙血症持续时间的严重程度来中断或调整乐伐替尼剂量。

　　11、 可逆性后部白质脑病综合征

　　经过接收到的乐伐替尼单药治疗临床研究数据看，1160 名患者中发生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）的报道有 4 例。RPLS 的确诊由 MRI 确诊。确诊 RPLS 后，直到恢复再用药。再次启用时，决定剂量减少还是不再给药取决于症状的严重程度和持续时间。

　　12、 出血事件

　　经过接收到的乐伐替尼单药治疗临床研究数据看，1160 名患者中，3 级或 3 级以上出血事件的发生率为 2%。

　　在一项 DTC 临床试验中，在乐伐替尼治疗组中，出血事件事件发生率为 35%，安慰机组中为 18%。然而，3 至 5 级的出血事件发生率相似，分别为 2%，3 %。接受乐伐替尼的 16 例

　　患有有中枢神经系统（CNS）转移患者中，有 1 例出现致命性颅内出血。报道最多的出血事件是鼻出血（1级11%，2级2%）。在乐伐替尼治疗组中，由于出血暂停治疗的患者比例为1 %。

　　在一项 RCC 临床试验中，在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，出血事件事件数发生率为 34%，依维莫司单药治疗组中为 26%。报道最多的出血事件是鼻出血（乐伐替尼联合依维莫司治疗组中 23%，依维莫司单药治疗组中 24 %）。3 级或 3 级以上的事件发生率，在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中为 8%，在依维莫司单药治疗组中为 2 %。在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，包括了 1 例致命性颅内出血。由于出血暂停治疗的患者比例，在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中为 3%。

　　严重的肿瘤与出血相关，包括乐伐替尼单药治疗组中的致命性出血事件，都在临床研究和上市后被报道出来。从上市后的监测数据看，间变性甲状腺癌（ATC）中的严重和致命的颈动脉出血概率要大于其他肿瘤患者。在临床研究中，目前尚未建立乐伐替尼在 ATC 患者中的安全性和有效性。

　　考虑到严重出血和致命性出血事件与肿瘤侵袭/浸润主要血管（如颈动脉）相关。3 级以上的出血事件患者中，乐伐替尼应在出血事件恢复至 0 级或 1 级后启用。是减量使用还是不再用，取决于出血事件的严重程度和持续时间。4 级以上出血事件的患者禁用

　　13、 促甲状腺激素抑制障碍/甲状腺功能异常

　　乐伐替尼损伤外源性甲状腺抑制。

　　在一项 DTC 临床试验中，88患者基线是促甲状腺激素（TSH）水平小于等于 0.5 mU/L.在基线时 TSH 正常的患者中，在乐伐替尼单药治疗中，TSH 水平大于 0.5 mU/L 的患者占57% ，安慰机组中为 14 %。

　　在一项 RCC 临床试验中，乐伐替尼联合依维莫司治疗组中，甲状腺功能减退事件发生率为 24%，依维莫司单药治疗组中为 2%。在 TSH 正常或低于基线水平的患者中，治疗后观察到TSH 水平升高的患者比例，在乐伐替尼联合依维莫司治疗组中为 60%，在依维莫司单药治疗组中为 3%。

　　乐伐替尼治疗开始后，应每月一次监测甲状腺功能。治疗甲状腺功能减退，根据现有标准医疗标准维持一个正常的甲状腺功能正常状态。

　　14 、胚胎毒性

　　根据动物研究的作用机制和所得数据，对孕妇给药时，乐伐替尼可能会造成胎儿损害。在动物研究中，在器官发生期间口服给予低于推荐剂量的乐伐替尼，在大鼠和家兔会造成胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性。建议孕妇在用药前先评估胎儿毒性。建议使用乐伐替尼治疗期间一直到完成治疗后 2 周，生殖潜力女性使用有效避孕。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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