一、MMVenetoclax联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

　　ASH 2019

　　研究者Nizar Bahlis等报告了一项 1/2期正在进行的、非随机、多中心试验研究，证实了维奈克拉联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。共入组48例复发/难治MM患者，每个方案在剂量递增和扩展阶段进行评估。在第1部分中，24例伴t（11；14）MM患者应用VenDd,这些患者接受了包括PI和免疫调节药物的≥1个既往治疗方案。在第2部分中， 24例伴或不伴t（11；14）MM患者应用VenDVd,既往对PIs耐受，并在之前接受1-3个疗程的治疗。

　　研究的中位时间为3.6个月，值得注意的是，伴有t（11；14）患者在接受VenDd治疗的ORR高达92%， VenDVd治疗组患者ORR为 88%。VenDd组最常见的不良反应为疲劳、腹泻、恶心、失眠、咳嗽、头痛、上呼吸道感染。Venvd组最常见的不良反应为腹泻、失眠、恶心、输液相关反应、便秘。

　　研究者Jonathan L. Kaufman等报告了一项1/2期开放标签临床研究，证实了Venetoclax联合地塞米松方案有望改善伴t(11;14)复发/难治MM患者的临床结局。给药方案：21天为一个周期，第1、8和15天应用Ven 800 mg/天，口服地塞米松 40 mg/日（≥75岁20 mg/日）。第一阶段入组患者20 例，入组标准：曾应用蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMID）治疗，伴有ECOG评分≤1，伴t(11;14)。结果显示：13（65%）达ORR,6（30%）达≥VGPR.7例（35%）达部分反应（PR），4例（20%）达SD.首次反应的中位时间为1.4个月，DOR为13.1个月。中位PFS和TTP均为12.4个月。最常见的不良反应是失眠（45%）、低磷血症（40%）、高血糖（35%）、腹泻（35%）和血小板减少（30%）第二阶段入组患者31例，入组标准：ECOG评分≤2，自上次给药后60天或60天内病情进展，并已接受至少两行PI、IMID、daratumumab和糖皮质激素治疗，伴t(11;14)者。在意向治疗人群中，TTR中位数为0.7个月，14例（45%）达ORR,8（26%）达≥VGPR.6例（13%）达PR,8例（26%）达SD.数据分析时尚未达到中位EFS、DOR和OS.最常见的治疗相关不良反应为腹泻（32%）、恶心（26%）和淋巴细胞减少（32%）。

　　二、MDS阿扎胞苷联合维奈克拉治疗未治疗的较高危MDS

　　ASH 2019

　　研究共入组59例患者，15例患者IPSS 1.5分，29例患者IPSS 2分，8例患者IPSS 2.5分，6例患者IPSS 3分，1例患者IPSS 3.5分；细胞遗传学中危和高危的比例分别为19%和24%。结果显示，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗安全耐受性良好。57例可进行疗效评估患者中，18例患者获得CR,22例获得骨髓完全缓解，11例患者疾病稳定，2例患者进展。中位至应答时间为1.0个月。中位应答持续时间（DOR）、PFS、OS均未达到，预估产生治疗应答患者的12个月DOR和PFS分别为74%和59%。预估18个月OS为74%。

　　因此，研究者指出，Ven+Aza联合治疗HR-MDS患者安全性可耐受，疗效客观。

　　维奈克拉单药或与阿扎胞苷联合治疗复发/难治性MDS研究为Ib期研究，共入组46例复发/难治性MDS患者，Venetoclax单药治疗组（C1）22例，Venetoclax联合阿扎胞苷治疗组（C2）24例。基线细胞遗传学好、中等、差的比例分别为44%、33%和22%。结果显示，Venetoclax单药或与阿扎胞苷联合安全耐受性良好。中位随访4.7个月，C1组的ORR为7%，75%的患者疾病稳定，中位至首次应答时间（TTR）为1.6个月，中位PFS为3.4个月，预估6个月OS为57%；C2组的ORR为50%，其中13%的患者获得CR,38%的患者获得骨髓CR,31%的患者疾病稳定。中位PFS和中位OS均未达到。预估6个月PFS为76%，预估9个月OS为83%。

       三、ALLVenetoclax+navitoclax+联合化疗—R/R ALL患者的新选择

　　ASH 2019

　　根据2019年ASH年会上发表的一项多中心、多中心，开放标签、剂量递增研究，将venetoclax（Ven）和navitoclax（Nav）与化学疗法相结合，可以为儿童及成人复发难治急性淋巴细胞白血病（ALL）或淋巴母细胞淋巴瘤患者带来希望。加州帕洛阿尔托斯坦福大学儿科血液学/肿瘤学的医学博士Norman J. Lacayo及其同事报告说，即使是先前经过干细胞移植和CART治疗患者，也可以看到很高的完全反应率。

　　患有复发难治ALL或淋巴母细胞淋巴瘤的患者接受体重调整的venetoclax（从第1天开始）和navitoclax（从第3天开始）结合化疗（从第9天开始）。截至2019年5月6日，共纳入了16例B细胞ALL患者、16例T细胞ALL患者和2例淋巴母细胞淋巴瘤患者。研究中位时间为2.1个月。全部患者总有效率（ORR）为56%（20/36），18例患者获得达到CR/CRi/CRp.儿童患者的ORR为86%（6/7），5例患者（71%）的CR/CRi/CRp反应最佳。在18例CR/CRi/CRp患者中，10例（56%）MRD不可检测。25%的患者在获得良好的反应后继续进行SCT或CAR-T.

　　Ven+Nav联合化疗具有良好的耐受性。最常见的不良反应是恶心（47%）、呕吐（42%）、腹泻（42%）、低钾（42%）、腹痛（36%）、发热性中性粒细胞减少（33%）、丙氨酸氨基转移酶升高（31%）和中性粒细胞减少（31%）。在R/R ALL或LLy的患者中，AEs很少停药或减少剂量。

　　四、CLLVenetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制

　　ASH 2019

　　维奈克拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂， Venetoclax单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的缓解率，但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项Venetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。

　　研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查，发现了促凋亡基因的突变，包括PMAIP1（N=4）、BAX（N=2）和BAD（N=1），可能参与VEN耐药性的发生。

　　在临床样本中观察到一些改变，包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA.对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示：发现已知的Venetoclax耐药因子，关键凋亡基因BCL2L1（BCL-XL）、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加，同时也观察到BCL2和HRK表达减少，PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中，15例存在获得性BCL2突变（CLL 14例， Richters 1例）；6例存在获得性BCL2突变，9例存在获得性BCL2突变2-4个。

　　研究者指出，目前研究提示BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

　　更多药品详情请访问 维奈克拉  https://www.kangbixing.com/drug/wntk/