雷莫芦单抗(Cyramza)可有效治疗四种癌症(胃癌/肝癌/肠癌/肺癌)【康必行海外医疗】

　　2014年11月，FDA批准雷莫芦单抗，作为单一药物或与紫杉醇联合用于治疗在接受氟尿嘧啶类或含铂化学疗法过程中或之后进展、晚期或转移性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌的患者。

　　2014年12月FDA批准雷莫芦单抗，联合多西他赛用于治疗在接受铂类化疗过程中或之后进展的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者。

　　2015年4月，FDA批准雷莫芦单抗，联合FOLFIRI（伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸）用于治疗在接受贝伐单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗过程中或之后进展、转移性结直肠癌（mCRC）患者。

　　2019年5月，FDA批准雷莫芦单抗，用于经索拉菲尼治疗后进展且甲胎蛋白≥400的肝细胞癌（HCC）患者二线治疗。

　　商品名：CYRAMZA

　　通用名：Ramucirumab（雷莫芦单抗）

　　厂家：礼来（Lilly）

　　规格：100mg/10ml、500mg/50ml

　　首次获批时间：2014年4月

　　胃癌推荐剂量：单药或与紫杉醇联合用药（在紫杉醇之前注射雷莫芦单抗），60分钟以上时间静脉注射、8mg/kg、每2周一次。

　　肺癌推荐剂量：每个多西他赛21天周期的第一天，60分钟以上时间静脉注射、10mg/kg。

　　肠癌推荐剂量：FOLFIRI之前，60分钟以上时间静脉注射、8mg/kg。

　　肝癌推荐剂量：60分钟以上时间静脉注射、8mg/kg。

　　药物机理

　　雷莫芦单抗是VEGFR2（血管内皮生长因子受体）抗体，可特异性结合VEGFR2并阻断VEGFR配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合，从而阻断癌细胞的血液供给，抑制癌细胞的生长和增殖。

　　临床试验

　　01 胃癌/胃肠交界处腺癌

　　RAINBOW是一项多中心、随机双盲临床试验，招募665名接受过铂类和氟尿嘧啶类化疗后、局部晚期或转移的胃癌（包括胃肠交界处腺癌）患者。按照1：1的比例随机分配成雷莫芦单抗+紫杉醇组（330人，每个28天循环内、静脉注射雷莫芦单抗8mg/kg、2周一次，第1、8、15天静脉注射紫杉醇） VS 安慰剂+紫杉醇组（335人，每个28天循环内、第1、8、15天静脉注射紫杉醇）。

　　患者中位数年龄61岁（24-84岁），71%男性，61%白人、35%亚裔，39%ECOG评分为0、61%评分为1。79%胃癌、21%GEJ腺癌。三分之二的患者一线治疗后进展，25%的患者接受了蒽环类药物联合铂/氟尿嘧啶联合治疗。

　　试验结果:雷莫芦单抗+紫杉醇组 VS 安慰剂+紫杉醇组的总生存期OS为9.6个月 VS 7.4个月、总生存期延长30%，PFS为4.4个月 VS 2.9个月，ORR为28% VS 16%。

　　不良反应：单药治疗胃癌的常见不良反应（≥10％）是高血压和腹泻。在RAINBOW试验中雷莫芦单抗+紫杉醇组的常见不良反应为疲劳/乏力(57%)、中性粒细胞减少（54%）、腹泻（32%）、鼻出血（31%）等。

　　02 转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）

　　REVEL是一项多中心、随机双盲临床试验，招募1253名在接受铂类化疗中或之后局部进展或转移的NSCLC患者。按照1：1的比例随机分配成雷莫芦单抗+多西他赛组（628人，每个21天循环内、静脉注射雷莫芦单抗10mg/kg、静脉注射多西他赛75mg/㎡） VS 安慰剂+多西他赛组（625人，每个21天循环内、静脉注射多西他赛75mg/㎡）。

　　患者中位数年龄是62岁（21-86岁），67%男性，82%白人、13%亚裔。32%ECOG评分为0。73%是非鳞癌、26%是鳞癌。除了铂类化疗（99%）外，最多数的其他既往治疗方案是培美曲塞（38%）、吉西他滨（25％），紫杉烷（24％）和贝伐单抗（14％）。大部分患者（65%）的EGFR状态未知。在EGFR状态确认的445人中、33人为EGFR突变阳性。ALK状态未进行确认。

　　试验结果，雷莫芦单抗+多西他赛组 VS 安慰剂+多西他赛组的总生存期OS为10.5个月 VS 9.1个月、总生存期延长30%，PFS为4.5个月 VS 3.0个月，ORR为23% VS 14%。

　　对于在初始接受铂类化疗时急速进展的亚组患者数据，雷莫芦单抗+多西他赛组 VS 安慰剂+多西他赛组的总生存期OS为9.1个月 VS 5.8个月，PFS为3.6个月 VS 1.6个月，ORR为19% VS 9%。

　　不良反应：REVEL试验中雷莫芦单抗+多西他赛组中的主要不良反应有中性粒细胞减少（55%）、疲劳/乏力(55%)、口腔炎/粘膜炎症（37%）等。

　　03 转移性结直肠癌（mCRC）

　　RAISE是一项跨国、随机、双盲试验，招募1072名既往接受贝伐单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗过程中或之后进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者。按照1：1的比例随机分配成雷莫芦单抗+FOLFIRI组（536人，静脉注射雷莫芦单抗8mg/kg、2周一次，FOLFIRI、2周一次） VS 安慰剂+FOLFIRI组（536人，FOLFIRI、2周一次）。

　　注：FOLFIRI方案，伊立替康180mg/㎡、90分钟以上时间静脉注射，亚叶酸40mg/㎡、120分钟以上时间静脉注射，然后用氟尿嘧啶400mg/㎡静脉推注2-4分钟，然后氟尿嘧啶2400mg/㎡、46至48小时以上时间静脉注射。

　　两组患者基线特征类似，中位数年龄62岁（21-87岁），57%男性，76%白人、20%亚裔，49%ECOG评分为0。49%的患者是KRAS突变，24%的患者接受一线方案治疗后进展时间小于6个月。

　　试验结果，雷莫芦单抗+FOLFIRI组 VS 安慰剂+FOLFIRI组的全部OS数据为13.3个月 VS 11.7个月，其中1线治疗小于6个月就发生进展的患者、两组OS数据为10.4个月 VS 8.0个月，KRAS基因突变的患者、两组OS数据为12.7个月 VS 11.3个月。

　　另外其中1线治疗≥6个月就发生进展的患者、两组OS数据为14.3个月 VS 12.5个月，KRAS基因野生型的患者、两组OS数据为14.4个月 VS 11.9个月。

　　两组的中位PFS为5.7个月 VS 4.5个月(HR=0.79 [95% CI: 0.70, 0.90])，P<0.001。

　　不良反应：雷莫芦单抗+FOLFIRI组的主要不良反应有腹泻（60%）、中性粒细胞减少（59%）、食欲下降（37%）、鼻出血（33%）等。

　　04 高AFP肝细胞癌（HCC）

　　注：

　　AFP是Alpha-Fetoprotein的缩写，中文甲胎蛋白，其升高程度间接地反应肝细胞坏死后的再生能力，因此常被利用作为病理变化及病程预后之参考：

　　超过40%的晚期HCC患者AFP指标高（AFP ≥400 ng/mL）；

　　AFP高（AFP ≥400 ng/mL）的患者比AFP低的患者有≥2倍的死亡风险；

　　AFP高可能指示侵袭性疾病下属指标的升高：血管生成、肿瘤活性、肿瘤负荷。

　　REACH-2是一项跨国、多中心、随机、双盲、安慰剂控制的临床试验，招募292名AFP≥400ng/mL、对索拉菲尼不耐受或在接受索拉菲尼治疗中/之后进展的晚期肝细胞癌（HCC）患者。按照2：1的比例随机分配成雷莫芦单抗组（197人，静脉注射雷莫芦单抗8mg/kg、2周一次） VS 安慰剂组（95人）。

　　两组患者基线特征类似，中位数年龄64岁（26-88岁），80%是男性，50%是亚裔。58%的患者ECOG评分为0，35%有大静脉侵袭，72%有肝外扩散，17%是索拉菲尼不耐受。37%是患有乙肝、26%患有丙肝。

　　OS数据，雷莫芦单抗组 VS 安慰剂组的中位OS数据为8.5个月% VS 7.3个月，12个月时的生存率为36.8% VS 30.3%，18个月的生存率为24.5% VS 11.3%。细分亚组的OS对比结果，越往左侧表明数据越支持雷莫芦单抗组，越往右侧表明数据越支持安慰剂组。

　　PFS数据，两组的中位数PFS为2.8个月 VS 1.6个月，疾病进展或死亡的风险降低55%。

　　不良反应：雷莫芦单抗组的主要不良反应有疲劳（36%）、腹部疼痛（25%）、高血压（25%）、外围水肿（25%）等。

　　注意事项

　　出血：增加出血和胃肠道出血的风险，包括严重和致命事件。对于出现严重出血的患者，应永久停用。

　　胃肠道穿孔：增加胃肠穿孔的风险，这可能是致命的。对经历胃肠穿孔的患者永久停用。

　　伤口愈合受损：在选择性手术前停止使用雷莫芦单抗28天。在主要外科手术后至少28天内不要使用雷莫芦单抗，直到伤口完全愈合。在需要医疗干预的伤口愈合并发症患者中停用雷莫芦单抗。

　　动脉血栓栓塞事件（ATEs）：可能发生严重且有时致命的ATEs。对患有ATE的患者永久停用。

　　高血压：监测血压。

　　输注相关反应（IRR）：监测输注过程中的体征和症状。降低1级或2级IRR的输注速率，并永久停止3级或4级IRR。

　　先前存在的肝功能损害恶化：Child-Pugh B或C肝硬化患者可出现新发或恶化的脑病，腹水或肝肾综合征。