RET基因位于10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞上都有表达。
RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等),导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关。
在非小细胞肺癌中,RET融合仅占驱动基因改变的1%-2%,RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET和KIF5B-RET四种。
卡布替尼(Cabozantinib)是一种小分子多靶点TKI,可靶向MET、VEGFR2、RET、ROS1、AXL、KIT等多个基因,而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。
商品名:Cometriq(MTC)、Cabometyx(RCC)
通用名:cabozantinib(卡博替尼)
代号:XL184
靶点:MET、VEGFR1、2、3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT
厂家:Exelixis(伊克力西斯)
美国首次获批:2012年
中国首次获批:尚未获批
获批适应症:甲状腺癌、肾癌、肝癌
MTC规格:20mg、80mg(胶囊)
RCC规格:20mg、40mg、60mg(片剂)
推荐剂量:
甲状腺髓样癌:每次140mg,每日一次,轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg;
肾癌、肝癌:每次60mg,每日一次;
骨转移:每次40mg,每日一次;
联合PD-1:每次40或60mg,每日一次。
2017年12月,美国国家医学图书馆国立卫生研究院发布了一项Ⅱ期临床研究,在RET融合非小细胞肺癌(NSCLC)中评价卡博替尼的临床疗效(NCT01639508)。
该试验共纳入26例RET融合肺腺癌患者,每天口服60mg卡博替尼,直至疾病进展或不可接受的毒性;25例患者可评估反应;所有入组患者为腺癌;中位年龄59岁;65%不吸烟,31%偶尔吸烟;50%接受过至少一次化疗;均未使用过RET抑制剂;38%有脑转移;KIF5B-RET类型占62%。
临床数据
25位患者可供评估,客观有效率(ORR)28%,中位无进展生存期(PFS)5.5个月,中位缓解持续时间(DOR)7个月,中位总生存期(OS)9.9个月。
12名患者使用卡布替尼超过半年,其中4名超过一年,有效时间最长的一名已经超过3年。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后,4名MRI影像显示有缩小。
不良反应
最常见的药物相关不良反应为转氨酶升高、甲状腺功能减退、腹泻、手足综合症和皮肤色素减退等。
最常出现的3级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4例,15%),丙氨酸氨基转移酶升高(2例,8%),天冬氨酸转移酶升高(2例,8%),血小板减少(2例,8%),低磷血症(2例,8%)。
试验期间未出现与药物相关的死亡事件,但在随访期间有16例(62%)患者死亡。没有发现4级和5级不良反应。
19例(73%)患者需要减量,其中17例减量至40mg每天一次,2例患者减量至20mg每天一次。2例患者因不良反应停药(1例因为腹膜后出血,另1例因为血小板减少)。
小结
该试验表明,卡布替尼对于RET融合的肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究,以改进治疗方法,从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。
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