AXL是一种酪氨酸激酶受体，1991年首次在两名慢性髓系白血病患者中发现。据报道，肿瘤中AXL蛋白的高表达与恶性胶质瘤、乳腺癌、肺癌和急性髓系白血病患者的预后不良有关。与EGFR野生NSCLC相比，AXL过表达在EGFR激活突变的肺腺癌中更为常见。此外，几项研究报道，肿瘤中AXL信号的激活与几种靶向分子治疗药物和化疗药物的获得性耐药有关。然而，其在特定靶向分子治疗药物的原发耐药和超耐药细胞中的作用仍不清楚。

　　奥西替尼激活AXL,重新激活HER3和EGFR。EGFR突变的NSCLC细胞，包括PC-9细胞，对第三代EGFR-TKI 奥西替尼高度敏感。病人口服80mg奥西替尼后血浆药物浓度Cmax 635.4 nM,我们认为1μM或更低点是奥西替尼临床相关的浓度。然而， 即使在高浓度(1μM) 奥西替尼治疗72 小时，大约有20-30%PC-9细胞存活。以确定这些细胞逃脱奥西替尼抑制的机制，我们使用一个磷酸激酶抗体阵列评估奥西替尼治疗或不治疗 72 小时后PC-9细胞中磷酸激酶。我们发现一些分子，如HER3、MET和AXL的磷酸化在奥西替尼治疗后增加。因此，我们推测对奥西替尼的耐药可能是由这些蛋白的生存信号引起的。动力学分析显示，虽然奥西替尼在4小时时显著抑制了EGFR的磷酸化，但在72小时时可以检测到EGFR被重新激活。奥西替尼在4小时时也抑制了HER3和MET的磷酸化，但在24小时时这些蛋白的磷酸化被重新激活，并在72小时时逐渐增加。另一方面，虽然AXL未被组成性磷酸化，但其磷酸化是由奥西替尼在4小时诱导的，并在72小时时增加。ERK是EGFR的下游分子，奥西替尼在4小时时显著抑制了ERK的磷酸化，并持续了72小时。相反，另一个EGFR信号下游分子AKT在4小时时被奥西替尼轻微抑制，并在24小时时被重新激活。这些结果表明，暴露于奥西替尼可能激活了AXL,从而重新激活了PC-9细胞中的HER3、MET和EGFR.

　　AXL与EGFR-TKIs敏感性呈负相关。我们还回顾性评估了46例EGFR突变的NSCLC和11例EGFR T790M突变的NSCLC,AXL表达与第一代或第二代EGFR-TKIs和奥西替尼的临床疗效之间的相关性。采用免疫组化(IHC)染色法对EGFR-TKI治疗前的肿瘤样本细胞AXL的表达进行评估，并将AXL分为高(3+)、中(2+)、低(1+)和无(0)表达。在46例EGFR突变的第一代或第二代EGFR-TKI治疗的NSCLC肿瘤标本中，出现高、中、低、无AXL表达分别有12例(26.1%)、8例(17.4%)、23例(50.0%)和3例(6.5%)。在11例EGFR T790M突变奥西替尼治疗的非小细胞肺癌中，分别有3例(27.2%)、1例(18.2%)、7例(63.6%)和0例(0.0%)标本中发现高、中、低和无AXL表达。AXL表达分数为0-2 +患者第一或第二代EGFR-TKIs治疗应答率高(87.5-100%),而对那些表达3 +AXL患者的第一或第二代EGFR-TKIs应答率明显降低(50%)(P < 0.001)。AXL表达评分为0 -2+的患者对奥西替尼的应答率较高(85.7-100%)，而AXL表达评分为3+的患者对奥西替尼的应答率较低(66.7%)。此外，第一代和第二代EGFR-TKIs和奥西替尼治疗后，AXL表达评分为3+的患者与AXL表达评分为0至2+的患者相比，PFS更短(P = 0.168，危险比(HR) = 0.58;P = 0.449和HR = 0.81分别)。这些发现表明，AXL表达与EGFR-TKI治疗(包括奥西替尼)的不良初始应答相关，并与早期复发相关。

　　AXL抑制剂使表达AXL的细胞对奥西替尼敏感。我们评估了AXL抑制剂是否可以增加EGFR突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs的敏感性。AXL抑制剂NPS1034对EGFR突变的NSCLC细胞系的生存能力没有影响。NSP1034与第三代EGFR-TKI 奥西替尼或rociletinib联合使用72小时，可增加细胞对这些EGFR-TKIs的敏感性，并降低高AXL表达的PC-9、PC-9GXR和HCC4011细胞的存活率，我们证明AXL是NPS1034的抑制靶点，使EGFR突变的NSCLC细胞对奥西替尼敏感。

　　奥西替尼联合干扰RNA或 AXL抑制剂NPS1034 在1 小时或72 小时后同样显著抑制了AXL,EGFR,HER3,和AKTD的磷酸化，相比于仅奥西替尼治疗高AXL表达的细胞系。相比之下，低AXL表达细胞系，奥西替尼和NPS1034没有影响AKT蛋白激酶的磷酸化，相比于奥西替尼单药。另一种AXL抑制剂(ASP2215)与奥西替尼联合使用72小时对PC-9和HCC4011细胞也产生了相似的作用相比于单独使用奥西替尼。这些结果清楚地表明，联合使用AXL抑制剂可以增加细胞对奥西替尼的敏感性，主要通过调节AKT活性，从而降低高表达EGFR的非小细胞肺癌细胞系的生存能力。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。点击拓展阅读：靶向药奥西替尼/奥希替尼(OSIMERTINIB)耐药问题及使用方法讲解

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