卡博替尼是靶向VEGFR1-3，MET,AXL和多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在鼠的肝癌动物模型中显示出抗肿瘤活性。既往的II期研究显示，卡博替尼用于晚期肝细胞癌患者显示出较好的临床疗效，无论患者既往是否接受过索拉非尼，患者的mOS为11.5个月，mPFS为5.2个月。基于这一研究结果，我们进行了这一随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。

　　研究入组了年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，ECOG PS 评分0-1分。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因（HBV伴或不伴HCV,HCV伴或不伴HBV,其他），地理位置（亚洲或其他），肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件（AE）允许进行剂量调整至40mg然后20mg.影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS,定义为随机至任何原因的死亡。次要研究终点为PFS,ORR.

　　2013年9月至2017年9月，共773例患者参与随机。截至2017年6月1日，第二次中期分析时，707例患者完成随机，其中470例患者接受卡博替尼治疗，237例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群，见下图1所示。截至最后随访日期，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例和26例患者接受研究方案治疗。

　　疗效数据分析显示，研究达到主要终点卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月，HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92)，P=0.005，见下图2A.在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS.两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月，HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001)，见下图2B. ORR对比，卡博替尼组为4%（18/470），安慰剂组<1%（1/237）；两组的DCR率分别为64% vs 33%。

　　PFS亚组分析显示，各个亚组患者均从卡博替尼治疗中获益。OS亚组分析显示，既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3 vs 7.2个月，HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88；mPFS分别为5.5 vs 1.9个月，HR 0.40; 95% CI, 0.32-0.50.

　　安全性分析显示，卡博替尼组有291例（62%）的患者进行率剂量调整，而安慰剂组为30例（13%）。任意级别的AE发生率，卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%；3-4级的AE发生率，两组分别为68% vs 36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%, vs. 0% 安慰剂组)，高血压(16% vs. 2%)，AST升高(12% vs. 7%)，乏力(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。SAE的发生率，两组分别为50%和37%。

　　卡博替尼是靶向MET,VEGF,AXL的多靶点抑制剂，用于既往接受过系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，可以显著延长PFS和OS.安全性数据与既往研究报道相似。近年来，在晚期肝细胞癌的靶向治疗上，取得的研究进展提示，需要分子水平更好的认识肝细胞癌，多靶点抑制仍是目前及未来重要的靶向治疗策略。未来，免疫治疗联合其他治疗或可进一步提高疗效，值得期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.点击拓展阅读：靶向药物卡博替尼(CABOZANTINIB)获FDA批准用于NEXAVAR经治肝癌

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