克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，虽然可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还有待科学家们对肿瘤异质性进行更深一步的研究。

　　耐药后的治疗策略：

　　二代ALK抑制剂

　　第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK 继发性耐药突变。第二代ALK抑制剂不仅对存在ALK 融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。这些药物包括： 艾乐替尼Alectinib(CH5424802)、色瑞替尼Ceritinib(LDK-378)和AP26113.

　　Alectinib

　　Alectini是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。

　　Ceritinib

　　Ceitinib对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。

　　AP26113

　　AP26113是一种新型针对ALK/EGFR基因突变双重抑制剂，可强效抑制ALK 基因突变中得L1196M突变和EGFR 基因突变中得T790M突变。最常见的不良反应为腹泻。

　　第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路的ALK激酶区耐药突变算是最佳的选择。

　　联合其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

　　在ALK基因发生突变的非小细胞肺癌患者中，有5%-8%的ALK突变细胞并存有EGFR突变。也有3.9%的EGFR突变患者合并A LK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI 可以起到更好的抑制效果。

　　联合化疗

　　EGFR突变的非小细胞肺癌患者如使用EGFR-TKI出现耐药后，如立即停止EGFR-TKI会导致爆发性进展。出现这种情况的的可能原因是当患者停止EGFR-TKI相关药物后，可导致对EGFR-TKI敏感的细胞再次快速增值，导致肿瘤爆发性生长。

　　继续克唑替尼治疗

　　当靶向药物出现耐药后，有相关观点认为这种耐药并不完全。当疾病发生进展时，仍有部分肿瘤细胞能够被靶向药物继续抑制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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