硼替佐米是一种蛋白酶体复合物抑制剂，是以蛋白酶体为靶标治疗多发性骨髓瘤的“First-in-class”药物，也是全球第一个上市的含有硼酸片段的小分子化学药。

　　研发后期，硼替佐米由美国强生和日本武田共同开发，2003年5月在美国上市，用于多发性骨髓瘤，2016年全球销售23亿美元，2005年进口中国，商品名：万珂。

　　作为名副其实的抗癌靶向药物，硼替佐米的研发初衷源自蛋白酶体这一靶标，接下来让我们了解一下蛋白酶体的有关知识。泛素-蛋白酶体( ubiquitin- proteasome system,UP)由泛素化蛋白相关酶和蛋白酶体两部分组成。泛素化蛋白相关酶包括泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)。

　　一些受损的、被氧化的或错误折叠的目标蛋白分别通过E1,E2,E3作用，被共价修饰上多聚泛素链，之后可被由催化核心颗粒( core particle, CP)20S蛋白酶体以及调节颗粒( ragulatory particle,RP)19亚基组成的26S蛋白酶体识别并降解。

　　酵母20S蛋白酶体晶体结构（1RYP）

　　26S蛋白酶体(1500-2000kDa)是一种分布于真核细胞的细胞质及细胞核内的多价复合，其中，CP是一个圆柱形结构，由四个含有a-亚单位和β-亚单位的七聚亚环组成，a-亚单位组成两个外环，β-亚单位组成两个内环，β1,β2,β5三个活性位点是水解泛素化蛋白质的重要场所。

　　此外，结合在CP两端的RP具有识别和结合多泛素化底物的能力。RP的主要功能是识别泛素化的底物，并将其送入CP最终完成去泛素化过程，形成UPP.

　　泛素-蛋白酶体途径

　　蛋白酶体抑制剂能够抑制肿瘤细胞中折叠错误的蛋白的降解，造成错误蛋白的积累继而导致肿瘤细胞的凋亡，也可抑制抑癌基因p53所编码的蛋白质的降解，从而维持该蛋白正常发挥生物活性促进肿瘤细胞凋亡。

　　蛋白酶体与细胞内NF-kB信号传导途径密切相关，NF-kB在炎症过程以及肿瘤细胞的发生和发展中扮演重要角色，干扰NF-kB活化过程，可间接或直接地阻断炎和促成肿瘤细胞的死亡。因此蛋白酶体作为抗炎和抗肿瘤药物的靶标，对指导新药开发潜力巨大。

　　但是在此需要说明的是，当初对蛋白酶体的生理机制研究并不充分，只是明确了部分生化功能，所以在后续的基于靶标的药物设计中，出现了适应症领域不断被调整的现象，这也符合科学发展的认知逐渐加深规律。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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