近日FDA批准了罗氏的MEK抑制剂考比替尼（通用名cobimetinib），和BRAF抑制剂Zelboraf （通用名vemurafenib）联用用于治疗BRAF V600E或 V600K变异的晚期黑色素瘤。这是继葛兰素的Taf/Mek组合之后的第二个BRAF/MEK抑制剂组合。约有一半黑色素瘤患者是BRAF变异型，美国每年新增7万病人，一万人死于此病。

　　2011年前晚期黑色素瘤只能用化疗治疗，应答率只有10% 左右。Vemurafenib的上市是一个重要突破。Vemurafenib的应答率达到50%，比化疗延长3 个月生存期。考比替尼是RAF/MEK/ERK通路上的另一个节点，同时抑制RAF和MEK比单独抑制RAF延长5个月PFS.

　　仅仅4年时间晚期黑色素瘤从几乎无药可用到现在RAF、MEK、PD-1、CTLA4抑制剂加上T-vec百家争鸣的局面，可见现在抗癌药的高速进展和市场变化的高度不可预测性。靶向疗法只适合于诱癌基因变异的亚型，而免疫疗法对变异没有要求。在黑色素瘤PD-1抑制剂甚至对PD-L1表达也没有要求，加上免疫疗法应答更加持久，所以理论上免疫疗法更具有竞争优势。但免疫疗法应答较慢，而靶向疗法立竿见影，进展后仍有免疫疗法的后续手段，所以现在对于BRAF变异型靶向疗法是一线疗法。

　　肿瘤对这些靶向抑制剂一年左右会产生耐受，所以病人最终还得使用免疫疗法。靶向抑制剂可能会误伤免疫细胞对免疫疗法产生不利影响，但杀死肿瘤细胞会增加免疫原性，可能令肿瘤对免疫疗法更加敏感。合适免疫疗法和靶向疗法的组合可能应答即迅速又持久。现在已有这样的组合在临床试验中。

　　考比替尼是由Exelixis最早发现。Exelixis利用片段设计为技术平台主要开发激酶抑制剂，但最近几年大起大落，去年另一个激酶抑制剂cabozantinib前列腺癌实验失败当天裁员70%。现在罗氏和Exelixis正在开发Zelboraf、cotellic、和一HSP90抑制剂 XL888的三方组合，该组合在一期临床达到92%应答。抗癌药复方组合显然显著增加应答，但随之带来的高药价成为一个重要问题。MEK/RAF/PD-1/CTLA4抑制剂的四方组合年售价将超过50万美元，即使病人身体受得了银行账户也受不了。当然10年后这些药物专利过期药价的问题自然解决。对今天的患者来说现在则既是最好的时代也是最坏的时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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