大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是人类癌症中最常见的致癌基因，但由于KRAS突变体对三磷酸鸟苷（GTP）的亲和力较高，以及蛋白表面缺乏与小分子抑制剂结合的深度，KRAS突变难题始终未被攻克，针对KRAS突变的研究绝大多数以失败告终。近年来，有研究发现KRAS基因12号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能够以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这意味着当KRASG12C处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向治疗可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”，从而阻断依赖该蛋白的信号通路的肿瘤细胞增殖。

　　突变发生于13%的NSCLC患者，但针对KRAS突变的靶向治疗方案尚未被批准。索托拉西布是一款高选择性的、不可逆转的first-in-class创新KRASp.G12C突变抑制剂，在KRASp.G12C突变的实体瘤患者中显示出良好的抗癌活性和可控的安全性，或将成为晚期NSCLC患者的新希望。

　　有一项针对有KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者的多中心、开放标签Ⅰ期研究。在这一阶段的试验中，研究者们评估了索托拉西布在携带KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效（RECIST1.1标准）。本研究的NSCLC组中，共纳入59名患者，经过平均3线系统治疗后肿瘤进展，全部患者年龄在18岁及以上，ECOGPS评分0～2分，并经组织学证实为局部晚期或转移性肺癌，同时经分子检测确定为KRASp.G12C突变，予以索托拉西布每日一次口服。

　　截至2020年1月，在全部59例NSCLC患者中，有14例（23.7%）仍在继续接受治疗；在19例观察到明确客观缓解的患者中，有10例仍在持续缓解中，有11例（57.9%）的缓解持续时间至少为3个月，有6例（31.6%）的持续时间至少为6个月，有5例（26.3%）的持续时间至少为9个月，稳定疾病的中位持续时间为4个月，所有NSCLC患者的中位PFS为6.3个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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