达拉非尼和曲美替尼联合是BRAF突变黑色素瘤的治疗方法。两者联合，有至少50%的病人会出现发热综合征。达拉非尼和曲美替尼联合治疗与达拉非尼单药治疗相比，发热的发生率显著增加：52-71% VS 25-33%。曲美替尼单药治疗不引起发热，表明曲美替尼影响达拉非尼的发热过程。

       发热是导致治疗改变的最常见不良事件，包括剂量中断（30-32%）、剂量减少（13-14%）和永久性停药（2-3%）。首次发热发作的中位时间约为4周，中位持续时间为3-9天。大约有一半的发热患者反复发作。

　　首次发热综合征处理，停用两种药物（即达拉非尼和曲美替尼）、根据需要服用解热药物（具体剂量用法见后）、对于严重/复杂性发热，要临床评估，完成血液检查（CBC+diff、肌酐、电解质、LFT）和感染检查、对于非复杂性发热，如果已停药并给予退热治疗48小时后发热没有改善，应考虑临床评估，血液工作（CBC+diff,肌酐，电解质，LFTS），和感染检查、发热综合征患者不宜常规使用抗生素。只有在确认存在感染或出现3-4级中性粒细胞减少时，才应使用抗生素。

　　间歇性达拉非尼和曲美替尼给药策略包括在发热综合征预期发作前1至2天开始2至5天的短暂休息，然后在完成治疗休息后以先前剂量进行治疗。澳大利亚指南建议全剂量间歇给药策略，对每2-3周经历一次发热综合症患者给与连续治疗12天，休息2天。

　　一些专家建议：间歇给药（约2-5天的短期“药物假期”）是一种有效的管理策略，可以维持完整剂量。对疗效影响不大，且优于减量。间歇给药的建议在理论上得到药物药代动力学特性的支持。达拉非尼的终末半衰期为10小时。根据诱导半衰期（67小时），在给药后14天内达到稳定状态。曲美替尼的平均终末半衰期为5天。每天一次服用2 mg后，可在20天内达到稳定状态。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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