弥漫性胶质瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤与较低级别胶质瘤（WHO II/II级）。低级别胶质瘤通常生长速度较慢，但是会逐渐转变为更高级别的胶质瘤，其恶性转变通常表现为磁共振成像的对比度增强。超过70%的低级别胶质瘤中存在IDH1突变，并且IDH1/2突变出现在肿瘤进展的早期，通过产生异常的肿瘤代谢产物2-HG进而抑制-酮戊二酸依赖的酶活性，从而导致肿瘤发生，这提示IDH1/2可能作为胶质瘤的潜在治疗靶点。在体外IDH突变的白血病及胶质瘤模型中，IDH突变酶的抑制可以减缓肿瘤细胞的生长。在针对IDH突变的进展期急性髓系白血病患者的临床试验中，IDH1抑制剂艾伏尼布可使患者有较好的临床获益。
IDH1抑制剂艾伏尼布应用于进展期IDH1突变胶质瘤的I期临床试验是多中心、开放标签的I期临床研究研究，包括剂量递增与剂量扩展两组。使用3+3设计进行剂量递增，以3名患者为研究小组单位，将剂量从每天两次100 mg（每天200 mg/d）增加到每天一次1200 mg。艾伏尼布的治疗是连续的，1个周期定义为28天。
主要终点：评估口服艾伏尼布单药的安全性和耐受性，并确定艾伏尼布的最大耐受剂量或II期推荐剂量。
次要终点：评估一周期剂量递增中的剂量限制性毒性，艾伏尼布的药代动力和药效特征，以及初步临床反应（使用RANO LGG标准评估）。
无剂量限制性毒性的报道并且未达到最大耐受剂量，根据所有实体瘤人群的药代动力学及药效学数据，选择每天一次500 mg的剂量进行剂量扩展研究。
66名患者中63名（95.5％）经历了至少1次AE。最常见的AE为头痛（39.4％），恶心（22.7％），疲劳（22.7％），呕吐（19.7％），癫痫发作（18.2％），腹泻（16.7％），高血糖症（15.2％），失语（15.2％），中性粒细胞减少（12.1％），抑郁（10.6％），低磷血症（10.6％）和感觉异常（10.6％）。
在66名患者中有39名（59.1％）观察到与治疗相关的不良事件，大多数为1级或2级。13例患者（19.7％）观察到3级AE，包括头痛（4.5％），低磷血症（3.0％）和癫痫发作（3.0％）；其中2例患者与治疗相关，11例患者（16.7％）未与治疗相关。没有患者因AE而终止研究治疗，8例（12.1％）因发生AE而中断剂量，没有患者由于AE需要减少剂量。
在66例胶质瘤患者中，1例患者有部分响应，44例患者（66.7％）的最佳反应为疾病稳定，21例患者（31.8％）的最佳反应为疾病进展。
非增强型患者的中位治疗时间为18.4个月（1.4-47.2个月），而增强型患者的中位治疗时间为1.9个月（0.4-39.9个月），数据收集终止时15名患者（22.7％）仍在接受治疗。在基线具有可测量疾病的患者中，33例非增强型肿瘤中22例（66.7％）和27例增强型肿瘤中9例（33.3％）的肿瘤测量值均较基线下降。在所有剂量下，非增强型和增强型胶质瘤队列的中位PFS分别为13.6个月（95％CI，9.2-33.2个月）和1.4个月（95％CI，1.0-1.9个月）。
本研究表明，在进展期mIDH1胶质瘤患者中，每天使用艾伏尼布连续口服治疗具有良好的耐受性，并且没有剂量限制性毒性发生。相较于以往替莫唑胺治疗进展期mIDH1低级别胶质瘤，本研究中艾伏尼布治疗的非增强型胶质瘤患者的中位PFS有明显改善（7m vs 13.6m）。同时，本研究结果表明艾伏尼布对非增强型胶质瘤的抗肿瘤作用要强于增强型胶质瘤，这可能与非增强型胶质瘤处于肿瘤发生早期，遗传物质改变较少相关。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO/IVOSIDENIB)治疗急性髓系白血病有奇效？
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