肝细胞癌（HCC）是全球第六大最普遍的癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。尽管早期发现有所进展，但大多数HCC患者仍在晚期被发现患病。乐伐替尼是血管内皮生长因子（VEGF）受体1至3，成纤维细胞生长因子（FGF）受体1至4，血小板源性生长因子受体a（PDGFRa），RET和KIT的多激酶抑制剂，后来根据III期REFLECT研究被批准用于不可切除的肝癌（uHCC）的一线治疗。

　　包括免疫检查点抑制剂（例如pembrolizumab）在内的免疫疗法在晚期HCC患者中取得了可喜的结果，部分原因是炎症和抑制的免疫微环境均对HCC的发病机制具有促进作用。

　　将乐伐替尼与pembrolizumab联合使用的基本原理是基于乐伐替尼抑制肿瘤微环境的促血管生成和免疫抑制作用的能力。这样的抑制作用会通过增强抗肿瘤免疫应答来改善PD-1抗体的临床益处。临床前数据表明，这种联合使用可能在肝癌中有效。这些令人鼓舞的临床前数据推动了乐伐替尼与pembrolizumab联合的Ib期研究开展，该研究旨在评估乐伐替尼加pembrolizumab在uHCC中的耐受性，安全性和功效概况。

　　在这项研究中，uHCC患者每天口服乐伐替尼（体重≥60 kg，12 mg；＜60 kg，8 mg），并在21天周期的第1天静脉注射pembrolizumab 200 mg。该研究包括剂量限制性毒性（DLT）阶段和扩展阶段（一线患者）。主要研究终点是安全性/耐受性（DLT阶段），以及每次独立成像检查（IIR；扩展阶段）通过修改后的传统的实体肿瘤疗效评价标准RECIST（mRECIST）和RECIST 1.1版（v1.1）得出客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。共有104位患者入组。其中100例患者未接受过全身治疗，并且患有巴塞罗那临床肝癌B期（n = 29）或C期（n = 71）疾病。与治疗有关的最常见的不良事件为高血压（36％），腹泻（35％），疲劳（30％），食欲不振（28％）和甲状腺功能减退（25％）。

　　中位随访时间为10.6个月（95％CI，9.2至11.5个月）。根据mRECIST v1.1，IIR（独立影像检查）确认的ORR为46.0％（95％CI，36.0％至56.3％），根据RECIST v1.1，IIR（独立影像检查）确认的ORR为36.0％（95％CI，26.6％至46.2％）。根据mRECIST，IIR（独立影像检查）得出的中位DOR为8.6个月（95％CI，6.9个月至无法估计NE），根据RECIST v1.1，中位DOR为12.6个月（95％CI，6.9个月至无法估计NE）。

　　根据mRECIST，IIR（独立影像检查）得出的中位无进展生存期为9.3个月，根据RECIST v1.1，IIR（独立影像检查）得出的中位无进展生存期为8.6个月。中位总生存期为22个月。根据mRECIST和RECIST v1.1，通过IIR分析，分别有89％（93名患者中的83名）和83％（94名患者中的78名）的肿瘤大小减少。

　　乐伐替尼联合Pembrolizumab在uHCC中具有有希望的抗肿瘤活性，而且毒性是可以控制的，并且没有其他的安全信号。抗血管信号通路抑制联合免疫检查点通路抑制的治疗策略在晚期肝癌的治疗中已取得了可喜的临床结果，明确该类肝癌患者的分子分型和肿瘤免疫微环境或许能挑选出最佳适宜该疗法的人群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)对肝细胞癌的治疗效果怎么样？

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