依维莫司(everolimus，简称EVE)是一种新合成的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的选择性抑制剂，在国际上已被批准用于治疗结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星型细胞瘤（TSC-SEGA）及肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)等。

　　依维莫司治疗TSC-AML的疗效及安全性

　　EXIST-2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入118例至少1位RAML直径≥3 cm的TSC-RAML成年患者或散发性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，按2∶1比例随机分组，分为依维莫司治疗组和安慰剂组，以RAML缓解率（RAML总体积缩小50%以上）为主要研究终点，核心期（中位治疗时间8.7个月）的结果显示：依维莫司组RAML缓解率达42%，安慰剂组RAML缓解率为0% （P<0.001），依维莫司组RAML缓解的中位时间为2.9个月，开放期允许安慰剂组的患者接受依维莫司治疗，最终共有112例TSC-RAML患者接受依维莫司治疗，中位治疗时间46.9个月，RAML缓解率提高至58%。治疗期间肾脏常见不良反应包括，蛋白尿、血肌酐升高，肾衰竭等，试验结果显示依维莫司组蛋白尿、血清肌酐升高、急慢性肾功能衰竭的发生率明显低于安慰剂组，不良反应的发生率及严重程度均随着治疗时间的延长明显减少或降低，因为药物不良反应而停药的比例极低。

　　北京协和医院泌尿外科的研究团队开展了为期2年的非随机，开放标签试验，在实验中纳入18 例 TSC-RAML患者，且每个患者的肾平滑肌脂肪瘤至少有一个的直径在3cm或以上，所有患者给予依维莫司治疗1年，以评估依维莫司治疗中国患者的有效性和安全性，研究发现在使用依维莫司治疗12个月后，患者皮肤病损反应率为37.5%，停药12个月后降至21.4%。最常见的不良事件为口腔黏膜炎、月经失调、腹痛、高脂血症和头痛。最常见的3级不良事件为月经失调和口腔黏膜炎。此外，1例患者在依维莫司治疗期间死于巨大RAML（最大直径＞25 cm）自发性出血，即使该患者RAML总体积在3个月时已缩小超过60%。另一例患者是由于具有恶性潜能的上皮样RAML进展，伴多发性腹膜后淋巴结转移，患者在手术后1个月死于严重感染。这项研究数据表明依维莫司在中国成人患者中治疗TSC-RAML相对安全有效。

　　依维莫司治疗TSC-SEGA的疗效及安全性

　　在国外一项单组、开放性Ⅱ期临床试验中，28例SEGA患者平均年龄为11岁（3～34岁），其中60%患者为男性。患者口服依维莫司3mg·m-2·d-1，qd，此后逐渐滴定到血药浓度达到5～15ngmL-1。临床研究表明，在服用依维莫司后3个月内，患者的肿瘤体积开始明显变小；6个月后，9例（32%；95% CI∶16～52）患者的肿瘤体积至少缩小 50%，21例（75%）至少缩小30%，4例接受过手术治疗的患者中有3例（75%）缩小50%以上。参加该临床试验的所有28例 SEGA 患者均至少出现了1次不良事件。最常见的（发生率≥30%）不良反应包括口腔炎（86%）、上呼吸道感染（82%）、鼻窦炎（39%）、中耳炎（36%）和发热（32%）。

　　依维莫司的安全性目前只在3～34 岁之间（平均年龄11岁）的SEGA患者中得到验证。该药在3岁以下婴儿中的安全性尚未研究。此外，依维莫司在65岁以上患者中的安全性曾在肾细胞癌（RCC）患者中得到评估。整体来看，依维莫司在青年及老年人中的安全性并未表现出明显不同，但这并不排除老年患者可能对该药物会更敏感。动物实验表明依维莫司对动物胚胎有毒性，目前尚无本品在孕妇中进行的临床试验，如果妇女在孕期服用依维莫司或在服用依维莫司期间怀孕，医护人员应告知患者依维莫司对胎儿可能造成的危害，育龄女性在服用依维莫司期间及停止服用依维莫司的 8 周内应采用有效的避孕措施，对于哺乳期女性而言，依维莫司和/或其代谢产物在乳汁中的浓度较母鼠血清中的浓度高 3.5倍，故哺乳期女性应慎用。

　　根据上述的介绍，我们可以了解到依维莫司治疗结节性硬化症相关性疾病有着非常良好的疗效，不良反应发生率低，但是，在临床用药前还是应该充分讨论并告知患者获益和潜在风险，并提供可能出现的不良反应相对应的处理建议。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)的效果如何？有哪些副作用？

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