REGONIVO研究开启了瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性微卫星稳定型（MSS）肠癌的先河，其结果令大家看到了靶免联合的希望，此后多项研究相继开展。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，瑞格非尼+伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗难治性MSS型转移性结直肠癌（mCRC）的I期临床研究获得广泛关注。鉴于CTLA-4抑制剂在T细胞致敏（T-cell priming）方面的重要性，本次研究在瑞格非尼联合纳武利尤单抗的基础之上，又增加了伊匹木单抗，从而探索三联方案在难治性MSS肠癌患者中的表现，最终获得超过20个月中位OS的突破性数据。

　　在2019年的ASCO年会上，日本的REGONIVO研究为全球学者留下深刻印象，在25例标准治疗失败的肠癌患者当中，瑞格非尼+纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）超过30%，且绝大部分患者是MSS型。在今年的ESMO大会，REGONIVO“加强版”，即在瑞格非尼联合纳武利尤单抗的基础上加上CTLA-4单抗，用于既往未经瑞格非尼、抗PD-1或抗PD-L1治疗的MSS型mCRC患者的I期研究也引起了广泛关注。该研究分为剂量探索和剂量扩展两个部分，共入组29例患者，最终的给药剂量为瑞格非尼 80mg, QD+纳武利尤单抗 240mg, Q2W+伊匹木单抗 1mg/kg, Q6W。研究的主要终点为安全性和耐受性，次要终点为RECIST v1.1评估的ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、推荐的2期剂量（PR2D）以及总生存期（OS）。

　　研究结果显示，在MSS型mCRC患者中，瑞格非尼联合双免的ORR达到31%，DCR达到65.5%。总人群中位OS 19.6个月，中位PFS 4个月；在无肝转移患者中ORR 达到40.9%，中位PFS达到5.0个月，中位OS尚未达到，但已超过20个月。根据iRECIST标准来看，ORR同样达到40.9%，DCR达到82%，中位PFS也达到了6个月。这一结果令人惊喜，相较于mCRC传统的三线治疗有了显著的提升。除此之外，BRAF突变和RAS突变的MSS型肠癌患者也能从该方案中获得不错的疗效。

　　对于不同突变亚型，此次研究中有3例为BRAFV600E突变，有20例为RAS突变。3例BRAFV600E突变的患者均达到部分缓解（PR），20例RAS突变患者中DCR率约为30%。由于样本量过小，因此难以得出确切的结论，但提示临床医生对于预后相对较差的BRAFV600E突变、RAS突变患者，瑞格非尼联合双免是一种可尝试的治疗方案。三年前的REGONIVO研究开启了mCRC治疗的新纪元，抗血管+免疫在MSS mCRC后线治疗中的探索愈发火热，多项研究结果相继公布，而我们也看到了其中存在的差异，并非所有抗血管+免疫的组合都能取得同样理想的结果。但仍需要等待更大规模的Ⅲ期临床研究数据。今年的REGONIVO“加强版”为大家开拓了思路，抗血管生成与两个免疫检查点抑制剂的联合或许能够为部分MSS mCRC患者带来更好的临床获益。

　　免疫治疗在多个实体瘤中取得了突破，在微卫星不稳定（MSI）mCRC中也获批了一线治疗的适应证。然而对于CRC而言，更多患者属于MSS型，免疫治疗单药的疗效仍不理想。REGONIVO研究的成功为MSS型mCRC带来新的启发，此后多种免疫联合治疗的组合不断尝试改善MSS型mCRC的治疗效果，但遗憾的是，REGONIVO之后很难再次复制这一成果。究其原因，肿瘤免疫微环境受到多种影响因素，由“冷”肿瘤变为“热”肿瘤的机制十分复杂，尽管瑞格非尼联合纳武利尤单抗实现了协同增效的效果，但不同的PD-1单抗、不同的抗血管生成药物，因作用机制不同，可能会产生不同结局。瑞格非尼作为多靶点抑制剂，与免疫检查点抑制剂联合或更有可能发挥协同效应，从而能够有效改善MSS型mCRC免疫微环境。想要进一步挖掘免疫联合治疗在MSS型mCRC中的潜力，或许还需深入探索免疫联合的机制。

　　2022年ESMO公布的瑞格非尼联合双免研究再次为如何改善MSS型mCRC免疫微环境提供了新的思路。在REGONIVO研究之后，多项临床研究尝试了不同的靶向+免疫的治疗方案，均是想打破“冷”肿瘤治疗的困境，探索MSS型mCRC免疫治疗的未来。瑞格非尼联合免疫是目前唯一一项中位OS超过20个月的MSS型mCRC靶免联合研究，让大家对靶免联合方案治疗MSS型mCRC看到了更大的希望。其实在前期的基础研究中，瑞格非尼已经被证实能够使血管正常化，同时可以改善肿瘤微环境，因此能够与免疫检查点抑制剂发挥更强的协同抗肿瘤效应。正因如此，瑞格非尼与免疫治疗的联合方案被临床寄予厚望。

　　除此以外，其他靶免联合的探索仍在继续，为能发掘改善MSS型mCRC免疫微环境的联合治疗方案，未来还需从基础研究和转化研究深入探索不同药物的联合作用机制，开展大规模临床研究，以提高这一部分人群的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/拜万戈(REGORAFENIB)一线治疗晚期肝癌有显著的效果？

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