吡非尼酮(pirfenidone)一种广谱的抗纤维化药物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成，用于治疗特发性肺纤维化。另外，研究证实该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效。吡非尼酮究竟是如何产生作用的呢？

　　研究证实吡非尼酮是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，吡非尼酮还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。

　　1、抑制胶原合成

　　成纤维细胞生长因子(bFGF)、 转化生长因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1) 是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质(ECM) 降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。研究显示吡非尼酮能够减少肺、肾等器官成纤维细胞bFGF、TGF-β、CTGF和TIMP-1的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性。

　　Montes A等建立总胆管结扎或四氯化碳中毒诱导大鼠肝硬变模型，研究吡非尼酮对于纤维变性因子的影响，结果显示吡非尼酮在降低TGF-β表达的同时，还可减少α I型胶原的产生。Nakayama S 等证实，吡非尼酮也可抑制肺纤维化模型I型胶原的表达。Gancedo M等评价吡非尼酮对纤维化变性的影响，结果吡非尼酮治疗组与对照组相比，可使TGF-β和I型胶原基因表达分别减少85％和60％。除此，吡非尼酮对于Ⅲ型胶原mRNA的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成。

　　热休克蛋白47(HSP47)与胶原蛋白的合成和分泌有关，是纤维化疾病发病的重要致病因素之一。Nakayama S等评价了吡非尼酮对肺纤维细胞HSP47表达的影响，结果吡非尼酮可抑制肺成纤维细胞HSP47的表达，使得肺成纤维细胞的胶原合成减少，抑制肺纤维化。

　　血小板衍化生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)广泛存在于支气管肺泡中，与前胶原α1和 TGF-mRNA的表达增多相关。Hirano A等研究了吡非尼酮对于应激引起的高气道反应性的影响，结果吡非尼酮可显著减少支气管肺泡灌洗液PDGF的浓度，进而抑制细胞的增殖、胶原的合成和肺脏收缩成分的增加，提示吡非尼酮可通过抑制PDGF来发挥其抗纤维化效应。

　　2、抗炎作用

　　研究证实，吡非尼酮可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功 能，最终发生纤维化。Oku H等比较吡非尼酮和泼尼松对于博来霉素诱导的肺纤维化模型的抗纤维化作用，结果两者均抑制了博来霉素诱导的肺β白介素1(β-IL-1)、IL-6、IL-12p40和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)的增加。此外，吡非尼酮还阻止了肺干扰素-1 (interferon-γ，IFN-γ)浓度的降低，抑制了肺基质细胞衍化因子α-(SDF)-1和白介素18的增加。Hirano A等观察到吡非尼酮除了可抑制PDGF生成外， 还可阻止嗜酸性细胞和淋巴细胞的蓄积，降低支气管肺泡灌洗液中IL-4，IL-5和IL-13的浓度，具有明显的抗炎作用。

　　肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α， TNF-α)是由抗原激活细胞分泌和释放，其与引起细胞外基质积聚的急性炎症有关。研究证实，吡非尼酮可明显抑制细胞相关的TNF-α和IFN-γ的分泌。

　　各项研究证明，吡非尼酮主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。

　　3、抗氧化作用

　　研究证实，吡非尼酮主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。Wang F等观察了吡非尼酮对于D-半乳糖胺和脂多糖诱导的大鼠急性肝损害的保护效应，发现应用吡非尼酮后，丙二醛MDA(脂质过氧化过程中的产物之一)、诱生型一氧化氮合酶基因(iNOS)和NO的浓度下降，并呈现剂量依赖性；同时还减少了丙氨酸转氨酶 (ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的浓度，改善了肝脏的组织病理学变化。

　　Salazar-Montes A等研究发现吡非尼酮可使得肝硬变模型中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和iNOS表达大幅度下降，同时可使核因子kappa B结合活性下降；除此，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶本身的活性也下降；而且，亚硝酸盐和MDA的浓度也降低，可见吡非尼酮具有较强的抗氧化活性。Mitani Y等还评价了吡非尼酮和吡非尼酮-铁复合物的超氧化物清除活性，显示两者均可通过减少超氧化物释放的数量来发挥抗氧化活性。

　　综上所述，有充分证据证实吡非尼酮具有抑制胶原合成、抗炎及抗氧化作用。而在特发性肺纤维化的治疗上，它也发挥了非常重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吡非尼酮/艾思瑞(PIRFENIDONE)的不良反应和注意事项

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