美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局已受理一份补充新药申请(sNDA)，该申请寻求批准PARP抑制剂鲁卡帕尼(Rucaparib)作为对一线铂类化疗有反应的晚期卵巢癌妇女的一线维持治疗，而不考虑生物标志物状态。鲁卡帕尼可利用DNA修复途径的缺陷，优先灭杀癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。3期ATHENA试验(NCT03522246;ATHENA-MONO)的单药分析结果支持了这些申请。
ATHENA-MONO招募了新诊断的III至IV期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或初级腹膜癌患者。参加研究的患者需要完成一线铂类双药化疗和手术，根据研究者的评估达到完全反应或部分反应，并接受细胞还原手术。他们还需要有一个ECOG性能状态为0或1。患者以前不能接受除一线铂类化疗方案以外的卵巢癌治疗。
参与者被以4:4:1:1的比例随机分配到4个治疗组中的一个：A组接受口服鲁卡帕尼，每天两次，剂量为600毫克，外加静脉注射Opdivo，剂量为480毫克(n=~400);B组接受鲁卡帕尼，每天两次，剂量为600毫克，外加安慰剂(n=~400);C组接受Opdivo，剂量为480毫克，外加安慰剂(n=~100);D组接受安慰剂(n=~100)。分层因素包括肿瘤同源重组缺陷检测状态、化疗后的疾病状态和手术时间。治疗时间为24个月，或直到放射学上的疾病进展、无法忍受的毒性或其他中止标准得到满足。研究的主要终点是研究者评估的HRD阳性患者和ITT人群的PFS。关键的次要终点包括HRD人群和ITT人群的最终总生存期，以及HRD人群和ITT人群根据RECIST标准的客观反应率(ORR)。
在2022年3月23日的数据截止日，研究者评估的HRD阳性并接受鲁卡帕尼的患者(n=185)的PFS为28.7个月(95%CI，23.0-未达到)，而接受安慰剂的患者为11.3个月(95%CI，9.1-22.1)(n=49;HR，0.47;95%CI，0.31-0.72;P=0.0004);这意味着疾病进展或死亡的风险降低了53%。调查组和对照组的12个月无进展生存(PFS)率分别为72.8%和47.7%;24个月时，这些比率分别为56.3%和35.0%。
在意向性治疗(ITT)人群中，研究者评估的鲁卡帕尼(n=427)的PFS中位数为20.2个月(95%CI，15.2-24.7)，而安慰剂(n=111;HR，0.52;95%CI，0.40-0.68;P<.0001)为9.2个月(95%CI，8.3-12.2)，意味着疾病进展或死亡的风险降低48%。12个月的PFS率分别为63.0%和42.1%;该人群的24个月PFS率分别为45.1%和25.4%。
其他数据显示，在那些有BRCA突变的患者中，使用鲁卡帕尼的研究者评估的中位PFS尚未达到(NR;95%CI，25.8-NR)，而使用安慰剂则为14.7个月(95%CI，6.4-NR)(HR，0.40;95%CI，0.21-0.75)。在患有BRCA野生型疾病或高LOH的患者中，使用鲁卡帕尼的中位PFS为20.3个月(95%CI，13.4-31.1)，而使用安慰剂为9.2个月(95%CI，4.0-22.1)(HR，0.58;95%CI，0.33-1.01)。在接受鲁卡帕尼或安慰剂的HRD阴性患者中，中位PFS分别为12.1个月(95%CI，11.1-17.7)和9.1个月(95%CI，4.0-12.2)(HR，0.65;95%CI，0.45-0.95)。
在HRD阳性人群中，根据RECIST标准，鲁卡帕尼引起的确认ORR为58.8%(95%CI，32.9%-81.6%)，而安慰剂为20.0%(95%CI，0.5%-71.6%)。调查组和对照组的中位反应时间(DOR)分别为16.7个月(95%CI，5.7-NR)和5.5个月(不适用)。在ITT人群中，根据RECIST标准，鲁卡帕尼和安慰剂的确认ORR分别为48.8%(95%CI，32.9%-64.9%)和9.1%(95%CI，0.2%-41.3%)。在这里，中位DOR分别为22.1个月(95%CI，8.4-NR)和5.5个月(不适用)。
事实证明，鲁卡帕尼的安全性与先前研究中观察到的一致。给予鲁卡帕尼的患者(n=425)最常见的治疗突发不良反应(TEAEs)的严重程度为3级或更高，包括贫血或血红蛋白下降(28.7%)，中性粒细胞计数减少或中性粒细胞减少(14.6%)，丙氨酸或天门冬氨酸转氨酶升高(10.6%)，血小板减少或血小板计数减少(7.1%)，气喘或疲劳(4.9%)，以及白细胞减少或白细胞计数减少(3.5%)1。在接受鲁卡帕尼的患者中，有11.8%的人因TEAEs而停药，而接受安慰剂的患者则有5.5%。研究组有3人死亡，而对照组没有。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卢卡帕尼/鲁卡帕尼(RUBRACA)适用于哪些患者？临床疗效如何？
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