急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。AML在所有类型白血病中存活率最低，5年生存率只有约28%。而大约30%AML患者存在FLT3突变，包括25%的内部串联重复（ITD）和7%-10%的酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变，这些患者的无病生存期和总生存期都更差。近日，新型FLT3抑制剂吉瑞替尼作为中国首个治疗FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病的标靶治疗药被批准上市，让我国AML患者获得了创新的治疗选择。

　　与标准挽救化疗相比，FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂吉瑞替尼(GILT)可提高伴FLT3突变(FLT3mut+)的复发性/难治性（R/R）急性髓系白血病(AML)的存活率；然而，疾病复发很常见，长期存活率仍然很低。FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与诱导细胞凋亡的药物联合应用已显示出较强的针对FLT3mut+克隆细胞的合成致死性、细胞毒性，这可能会延缓或防止耐药的产生。下面介绍了一项正在进行吉瑞替尼联合B淋巴细胞瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈托克治疗R/R FLT3mut+AML患者的多中心开放标签1b期研究(NCT03625505)。

　　患者在接受3天的维奈托克递增之后，以2期研究推荐的剂量(RP2D)—维奈托克400 mg/天联合吉瑞替尼120 mg/天治疗，每28天为一个周期。既往接受过吉瑞替尼治疗的患者被排除在扩展队列之外，没有一例纳入剂量递增试验；既往接受过维奈托克或其他FLT3抑制剂治疗的患者可以入组；允许患者同时使用中等或较强剂量的CYP3A4抑制剂。为了管理不良事件(AEs)，允许中断维奈托克或同时中断两种药物，随后的治疗周期可以进行剂量调整，以最大限度地减少骨髓抑制或其他药物相关的AEs。

　　主要终点为修改的复合完全缓解(mCRC；完全缓解[CR]+CR伴血小板不完全恢复[CRp]+CR伴不完全血细胞恢复[CRi])+形态学无白血病细胞状态(MLFS)。次要终点包括CR和部分血液学恢复(CRh)以及mCRC反应持续时间(DOR)。

　　截止到2020年4月15日，39例R/R患者(仅ITD突变，n=32；仅TKD突变，n=5；TKD和ITD双突变，n=2)以2期推荐剂量治疗。中位年龄63岁(范围23-85岁)，大多数(87.2%)患者的ECOG评分为1~2。大多数(n=29，74.4%)患者既往接受过2种及以上方案的治疗，包括≥1种FLT3 TKI(n=25，64.1%；米多妥林n=19；索拉非尼n=5；克瑞拉尼n=1)的治疗。12例(30.8%)接受过干细胞移植(SCT)；3例(7.7%)接受过维奈托克治疗。

　　37例(94.9%)发生≥3级治疗相关的不良反应(TEAE)，28例(71.8%)发生严重不良反应。在>20%的患者中，超过20%的患者发生的3/4级非血液学治疗相关不良反应是发热性中性粒细胞减少症(48.7%)。4例(10.3%)发生致命性AE，包括结肠炎、疾病进展、多器官衰竭和支气管肺曲霉菌病(均为1例)。因不良反应导致Ven和Gilt中断的患者分别有19例(48.7%)和18例(46.2%)，因不良反应导致Ven和Gilt剂量减少的患者分别有2例(5.1%)。因不良反应而停止使用Ven和Gilt的患者分别有6例(15.4%)和5例(12.8%)。

　　83.8%的患者(n=31/37)达到了mCRc。所有患者的中位随访时间为2.9(范围0.8−11.0)个月，中位无进展生存时间为5.1(95%可信区间：2.8，8.3)个月，但对大量新近入选的患者的短期随访因行政审查而受到限制；中位疗效持续时间尚未达到。8例(21.6%)伴ITD突变的患者均进行了SCT。7例(18.9%)患者达到了CR+CRH。

　　本扩展队列研究中，维奈托克联合吉瑞替尼对经过多重治疗的FLT3mut+AML患者获得了非常高的骨髓和外周血原始细胞清除率和mCRc率(84%)，其中大多数患者既往接受过FLT3 TKI治疗。使用的反应评估标准类似，本研究的高mCRc率表明，与单药吉瑞替尼相比，维奈托克联合吉瑞替尼的抗白血病活性要强得多。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读:吉瑞替尼/吉列替尼(XOSPATA)显著改善FLT3突变急性髓系白血病患者预后？

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