阿西替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂,它具备相对更强的特异性与血管内皮生长因子受体结合。肾细胞癌又称肾癌(renal cell carcinoma,RCC)是发生在肾的最常见恶性肿瘤,占原发性肾恶性肿瘤的85%左右。肾癌的组织病理类型多种多样,其中肾透明细胞癌是主要的病理类型。近年来肾癌的发生率逐年升高,已经占美国成人恶性肿瘤的3%,其发病率仅次于膀胱癌,占泌尿系统肿瘤第二位。肾癌的病因目前比较公认的原因包括吸烟,肥胖及高脂饮食,高血压等。此外对于许多其他职业,环境,饮食等因素与肾癌发病的联系也有研究。
早期的研究发现阿西替尼在转移性肾细胞癌治疗中疗效肯定、安全性好,已经被FDA批准作为转移性肾癌的二线治疗药物。在AGILE临床试验中,研究者对比了阿西替尼和索拉菲尼的疗效,索拉菲尼是一种对作用靶点特异性较低的药物。
未接受VEGFR靶向治疗患者中,阿西替尼可能是有效的药物。AGILE试验就是为证实这个假设而设计。这个研究是开放式国际多中心3期临床随机对照试验,对比阿西替尼和索拉菲尼在未接受过治疗的mRCC患者中的疗效。试验入组标准包含以下至少一个条件:透明细胞癌;RECIST法可观测肿瘤;一般状态良好;先前未接受治疗,如曾接受细胞因子治疗,则治疗后至少6月后才复发;无难治性高血压。参与试验患者按照2:1随机分入阿西替尼或索拉菲尼治疗组,并按ECOG身体状态分层。索拉菲尼组剂量:400mg每日两次,试验中不得增加药物剂量;阿西替尼组初始剂量为5mg每日两次,如无2级以上副反应发生,可以增加药物剂量,这种试验剂量方法在AXIS试验中有效,但很可能会引起对阿西替尼组有利的偏倚。
试验的评估项目是PFS,这是研究中经常用来替换治疗反应率(CR PR)评估系统的项目,因为CR PR在这类药物疗效评估较困难,尤其是在转移性病灶软化或囊性变但体积却增大的情况。其次,治疗反应率和反应时间也有一定主观性,同时与总生存率、药物安全性有关。试验的检定力计算认为90%可能性得出下面结果:阿西替尼PFS 9.8月vs.索拉菲尼5.5月,HR 0.56单侧p=0.025,样本量估算需247名患者。这个4.3月的生存期延长说明阿西替尼可比索拉菲尼延长PFS 78%,试验估测索拉菲尼PFS仍是过去的数据5.5月,虽然最近的研究已经证明索拉菲尼的PFS已经高了很多。因此这个估测现在回顾看来有些过于乐观。
AGILE研究最后共288名患者入组,其中192人阿西替尼组,96人索拉菲尼组,随机分组,阿西替尼组3人退出。两组患者基本临床资料匹配。中期分析计划在80例患者死亡或病情进展后进行,数据监测委员会随后增加病情进展例数为169.结题报告分析在171例死亡病例或病情进展后,大部分患者在结题时停止治疗。
这项试验未能达到预期目标。两组PFS未能达到统计学显著差异,阿西替尼组10.1月(95%CI 7.2-12.1)vs.索拉菲尼组6.5月(4.7-8.3),单侧p=0.038.预先设定的亚组分析显示,ECOG评分=0的阿西替尼组患者PFS有获益。阿西替尼组虽然有更多治疗反应率,但未发现CR患者。两组患者因药物毒性减低剂量例数相似,极少数患者因毒副作用停药。虽然两组总生存率不太可能有差异,但患者总生存率仍然不高。基于患者报告的临床结局两组相似。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:小分子抑制剂阿昔替尼/阿西替尼(AXITINIB)在晚期肾癌中的作用功效
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