III期CROWN临床研究结果显示，相比于克唑替尼，一线洛拉替尼可以显著改善初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期(PFS)，并显示出强大的颅内活性。本研究旨在报告在基线时合并或不合并脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者的事后疗效结果，结果显示，与克唑替尼相比，一线洛拉替尼治疗可以显著改善基线时合并或不合并脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者PFS，并降低中枢神经系统进展风险。一半中枢神经系统不良事件（CNS AEs）在未进行干预或采用洛拉替尼减量的方式得到解决。
CROWN是一项随机双臂平行III期研究，在全球23个国家、104个医疗中心进行。符合入组标准的初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者按照1:1的比例接受洛拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗，研究基于种族及是否有CNS转移进行分层。主要终点是根据盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。次要终点包括研究者评估的无进展生存期，总生存期、客观缓解、客观颅内缓解和安全性。
本次分析是基于2020年3月20日初步分析的数据截止点。研究设计和患者基线特征如之前发表文章所示。在149例接受洛拉替尼治疗的患者中，根据BICR评估，38例（26%）患者基线时合并脑转移，8例（21%）曾接受过颅脑放疗。在接受克唑替尼治疗的147例患者中，40例（27%）基线时合并脑转移，10例（25%）曾接受过颅脑放疗。
在基线合并脑转移的患者（n= 78）中，相比于克唑替尼组（n= 40），洛拉替尼（n= 38）治疗组患者PFS更优（中位PFS，未达到vs 7.2个月；12个月PFS率分别为78%和22%；风险比HR= 0.20；95%CI，0.10～0.43；P< 0.0001）。同样，在218例基线时没有合并脑转移的患者中，相比于克唑替尼组（n= 107），洛拉替尼组（n= 111）患者的PFS更优（中位PFS，未达到vs 11.0个月；12个月PFS率分别为78%和45%，HR= 0.32；95%CI，0.20～0.49；P< 0.0001)。对于接受洛拉替尼治疗的基线时合并脑转移并接受过脑放疗的患者(n= 8)中，12个月的PFS率为88%。对于接受洛拉替尼治疗的基线时合并脑转移并且没有接受过脑放疗的患者(n= 30)中，12个月的PFS率为75%。
对于基线时合并或不合并脑转移的患者，洛拉替尼治疗组的中枢神经系统进展累积发生率低于克唑替尼组。对于基线时合并脑转移的患者，洛拉替尼和克唑替尼治疗12个月的中枢神经系统进展累积发生率分别为7%和72%（HR= 0.07；95%CI，0.02～0.24）。对于基线时未合并脑转移的患者，两组患者的中枢神经系统进展累积发生率分别为1%和18%（HR= 0.05；95%CI，0.01～0.42）。此外，无论基线状态是否合并脑转移，洛拉替尼治疗组患者的非中枢神经系统进展的累积发生率低于克唑替尼组。
在洛拉替尼组38例以及克唑替尼组40例基线时合并脑转移的患者，分别有23例（61%）和6例（15%）患者达到颅内完全缓解。在基线时至少合并一个可测量脑转移病灶的患者中，洛拉替尼和克唑替尼分别有71%（12/17）和8%（1/13）达到完全缓解。洛拉替尼组基线时存在可测量脑损伤并且疗效评估为完全缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）未达到（范围7.4～31.4个月）：83%患者（10/12）DOR≥12个月，42%患者（5/12）DOR≥18个月。在数据截止时，大多数颅内完全缓解的患者仍在接受洛拉替尼治疗。
就不良反应而言，洛拉替尼和克唑替尼治疗组分别有35%（52/149）和11%（15/142）患者发生中枢神经系统不良事件（CNS AEs）。大多数CNS AEs（洛拉替尼组32/52，62%；克唑替尼组11/15，73%）为1级；洛拉替尼组15例患者（29%）以及克唑替尼组4例患者（27%）最高级别为2级，洛拉替尼组5例（10%）为3级。没有4级或5级CNS AEs发生。在洛拉替尼组中，有19/149（13%）患者报告了不止一起CNS AEs。
在基线时合并脑转移的38例患者中，有16例（42%）报告了CNS AEs，而在基线时并未合并脑转移的111例患者中，有36（32%）报告CNS AEs。基线时脑转移的位置与CNS AEs之间并无明确关联。尽管既往接受颅脑放疗患者比例相对较低，相比于未接受过颅脑放疗的患者（47/140；34%），既往接受过颅脑放疗患者（5/9；56%）的CNS AEs似乎更高。
无论CNS AEs是否发生，情绪功能评分都随着时间的推移而改善，到第18周期，在有或没有任何CNS AEs或情绪影响的患者中观察到有临床意义的改善，但在有认知影响的患者中并未观察到这种改善。虽然认知功能评分随着时间的推移而下降，但在任何时间点都没有临床意义的下降，有情绪影响的患者的第3周期例外。在第38周期，相比于未发生CNS AEs的患者，发生CNS AEs患者认知功能评分相较基线状态的平均变化差异为-4.85(95%CI，-9.81～0.11；P= 0.06)。与未经历认知AEs的患者相比，经历认知AEs患者认知功能评分在第38周期显著下降(平均差异，-6.34；95%CI，-12.08～0.60；P= 0.03)。
在52例接受洛拉替尼治疗的患者中，共报告了86起CNS AEs。其中，53起CNS AEs（62%）并未进行任何干预，20起CNS AEs（23%）采用洛拉替尼剂量调整治疗（减量和/或中断）。有2例（2%）患者因CNS AEs导致永久性停止治疗（2级意识混乱，1例；3级意识混乱，1例）。在53起未经干预治疗的CNS AEs中，28起（53%）得到解决，1起（2%）得到改善，24/53起（45%）未得到解决。大多数（23/24）未解决AEs的严重程度为1级。在20起洛拉替尼剂量调整事件中，15起（75%）得到解决；2起（10%）得到改善，3起（15%）未得到解决（2例1级严重程度，1例2级严重程度）。单独洛拉替尼剂量调整用于15起CNS AEs管理，其中13起（87%）得到解决，1起(7%)得到缓解，1起（7%）未得到解决。
在总体149例患者中，有41（28%）患者因AEs发生导致至少一次洛拉替尼减量治疗。洛拉替尼减量和不减量组患者16周内的疗效相似，两组患者在12个月时PFS率均为84%。患者的平均相对剂量强度（RDI）为 98.6%，在16周内RDI达到或高于平均RDI(n= 106)的患者中，12个月的PFS率为84%，而RDI低于平均值(n= 16)患者在12个月时的PFS率为83%。
与克唑替尼相比，一线洛拉替尼治疗可以显著改善基线时合并或不合并脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者PFS，并降低CNS进展风险。一半CNS AEs在未进行干预或采用洛拉替尼减量的方式得到解决。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼(LORLATINIB)用于经治脑转移非小细胞肺癌患者疗效好不好？
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