多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是常见的血液系统恶性肿瘤之一，多发于老年。由于异质性、免疫逃避和耐药克隆进化的持久性，大多数MM患者最终不可避免地发生复发。随着复发次数增加，疾病平台期越来越短，治疗反应和生存预后逐渐降低。Ⅱ期ELOQUENT-3研究中，与泊马度胺/地塞米松（Pd）相比，埃罗妥珠单抗（elotuzumab）联合泊马度胺/地塞米松（EPd）可显著改善既往接受来那度胺和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗的复发性/难治性MM（R/R MM）患者的无进展生存期（PFS）。近日，Meletios A. Dimopoulos教授作为第一作者于国际著名肿瘤学期刊JOURNAL of Clinical Oncology上报告了ELOQUENT-3研究最终的总生存期（OS）结果。

　　埃罗妥珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向一种叫做信号淋巴细胞激活分子(SLAM)家族成员7(SLAMF7)的糖蛋白。SLAMF7在骨髓瘤细胞和NK细胞表面高表达而在正常组织和造血干细胞表面没有表达。因此埃罗妥珠单抗能通过直接激活NK细胞和诱导CD16介导的细胞毒作用杀死表达SLAMF7的骨髓瘤细胞，而对正常组织影响很小。

　　在Ⅲ期ELOQUENT-1研究中，在不适合干细胞移植的新诊断（ND）MM患者中，与来那度胺/地塞米松(Rd)相比，埃罗妥珠单抗联合来那度胺/地塞米松(ERd)未改善PFS。而在R/R MM患者中，尽管埃罗妥珠单抗单药治疗活性较低，但基于埃罗妥珠单抗的联合治疗方案显著改善了R/R MM患者的治疗结局。Ⅲ期ELOQUENT-2研究结果显示，在既往接受过1~3线治疗的R/R MM患者中，与Rd相比，ERd显著改善了PFS以及OS（HR,0.82; P=0.0408）。

　　Ⅱ期ELOQUENT-3研究，则旨在既往接受过来那度胺和PI治疗的R/R MM患者中对比评估EPd和Pd的疗效和安全性。既往已报告的ELOQUENT-3研究的主要分析结果显示，与Pd相比，EPd显著改善R/R MM患者的PFS（HR，0.54; 95%CI，0.34~0.86; P=0.008）。此外，EPd组3级或4级不良事件(AE)、严重AE(SAE)和导致停药的AE的发生率均低于Pd组。基于这些研究结果，EPd已在多个国家和地区（包括美国、欧盟、日本和瑞士）获批用于治疗既往接受过≥2种疗法（包括来那度胺和一种PI）的R/R MM成人患者。

　　ELOQUENT-3研究的初步OS分析（随访时间至少为9.1个月）显示，与Pd相比，EPd的OS有改善趋势。随后的中期分析（随访时间至少为18.3个月）继续显示EPd的OS趋势更有利。在此，研究者报告了最终的OS结果（随访时间至少为45个月）。ELOQUENT-3研究是一项多中心、随机、对照、开放标签、Ⅱ期试验。纳入的是年龄≥18岁、患有可测量病变、ECOG体能状态评分为0~2、既往接受过至少2种治疗的患者。患者以1:1的比例随机分配接受EPd或Pd治疗，根据既往治疗线数（2或3 vs. ≥4）和入组时的国际分期系统（Ⅰ或Ⅱ vs. Ⅲ）进行分层。主要研究终点是研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识标准评估的PFS。次要研究终点为ORR和OS。

　　患者入组时间为2016年3月至2017年4月。共有117例患者被随机分配至EPd组（n=60）和Pd组（n=57）。EPd组的所有60例患者和Pd组的55例患者均接受了治疗。EPd组的患者中位年龄为68.5岁，Pd组为66.0岁。每组患者既往接受的治疗线数中位数为3。EPd组患者的中位治疗周期为9.0(范围：1~53)，而Pd组患者为5.0(1~50)。EPd组中68.3%的患者和Pd组中71.9%的患者对来那度胺和PI均耐药。EPd组更多患者接受来那度胺作为最后一线治疗，而Pd组患者显示高风险疾病发生率略高以及肾功能略差。58例(96.7%)接受EPd治疗的患者和54例(98.2%)接受Pd治疗的患者中止了治疗。两组中最常见的治疗中止原因为疾病进展，其中EPd组和Pd组分别有42例(70.0%)和39例(70.9%)患者。

　　截至数据截止时间（2021年1月11日），随访时间≥45个月，共发生了78例患者死亡（EPd组37例，Pd组41例）。两组患者中最常见的死亡原因为疾病进展(EPd组，41.7%；Pd组，49.1%)。EPd组和Pd组之间的OS存在统计学显著差异（P=0.0217）。EPd组的中位OS为29.8(95%CI,22.9~45.7)个月，Pd组为17.4(95%CI,13.8~27.7)个月。OS的HR为0.59(95%CI，0.37~0.93)，即EPd与Pd相比死亡风险降低41%。此外，EPd组的1年(79% vs. 68%)、2年(63% vs. 44%) 和3年(39% vs. 29%)的OS率均高于Pd组。

　　尽管本研究的样本量较小，但在大多数亚组中观察到的EPd的OS获益是一致的。值得注意的是，与Pd相比，在≥75岁的患者（中位OS，34.4个月 vs. 14.7个月）、来那度胺和PI均难治的患者（中位OS，28.3个月 vs. 17.4个月），以及在既往接受过≥4种治疗的患者（中位OS，29.8个月 vs. 16.0个月）和接受来那度胺作为其最近一次治疗方案的患者（中位OS，32.0个月 vs. 20.8个月）中均能观察到EPd更优的OS获益。尽管在既往接受过干细胞移植的患者中未观察到EPd优于Pd的OS获益（中位OS，26.6个月 vs. 27.7个月），但这似乎与Pd组的患者基线乳酸脱氢酶水平正常的比例(81.8%)要高于 EPd组(61.3%)有关。当使用多变量分析进行校正时，无论患者既往是否接受过干细胞移植，与Pd相比，EPd的OS均有所改善。

　　EPd组和Pd组患者接受后续治疗的方案类型和治疗频率相似。最常见的后续治疗为达雷妥尤单抗(EPd组，43.3%；Pd组，43.9%)、卡非佐米(EPd组，30.0%；Pd组，28.1%) 和环磷酰胺(EPd组，25.0%；Pd组，24.6%)。其中，在接受达雷妥尤单抗作为后续治疗的患者中，EPd组相对于Pd组的OS获益在数值上与总体研究人群一致（中位OS，33.6个月vs.26.5个月）。最常见的任何级别AE为贫血 (EPd组 Vs. Pd组；28.3% Vs. 38.2%) 和中性粒细胞减少症(26.7% Vs. 30.9%)。与研究治疗相关的最常见任何级别AE为中性粒细胞减少症 (20% Vs. 21.8%) 和高血糖症（20% Vs. 12.7%)。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少症(15.0% Vs. 27.3%)和贫血(11.7% Vs. 21.8%)。EPd组和Pd 组中任何级别SAE的发生率分别为70.0%和60.0%。最常见的SAE为呼吸道感染(8.3% Vs. 5.5%) 和肺炎(6.7% Vs. 9.1%)。

　　EPd组70.0%和Pd组65.5%的患者发生了感染（3/4级感染分别占25.0%和21.8%），而EPd 组经暴露量校正的感染率为196.1/100患者每年，Pd组为234.2/100患者每年。EPd组6.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，Pd组为3.6%。2例接受EPd治疗的患者在第一个治疗周期发生输注相关反应。接受EPd治疗的患者和接受 Pd治疗的患者中分别有18.3%和23.6%发生导致治疗中止的AE，而分别有11.7%和10.9%发生导致治疗中止的3/4级AE，以及分别有8.3%和1.8%的患者发生导致治疗中止的感染。本研究中未发生与治疗相关的死亡。

　　ELOQUENT-3研究的OS最终分析显示，在既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和一种PI）的R/R MM患者中，与Pd相比, EPd显著改善了OS，且中位OS延长了12个月以上，而死亡风险降低41%。此外，EPd的安全性特征与既往报告一致，未检测到新的安全性信号。

　　两个治疗组之间患者接受后续治疗的方案类型和频治疗率相似，表明对OS产生影响的主要还是因为在Pd的基础上联合了埃罗妥珠单抗。探索性亚组分析表明，在与不良治疗结局相关的亚组人群中（包括年龄≥75岁的患者、来那度胺和PI难治患者、既往接受过≥4全身治疗的患者，和接受来那度胺作为其最近一次治疗方案的患者），EPd也显示出明显的OS改善趋势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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