NAVIGATOR研究证实了阿伐普替尼治疗PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性，推动了GIST基于驱动基因进行精准靶向治疗的新进程。2021年ESMO-GI大会公布的NAVIGATOR中国桥接研究数据，进一步确立了阿伐普替尼在中国GIST患者中的应用价值。近日，这项I/II期、开放标签、多中心研究结果正式发表于The Oncologist杂志。

　　阿伐普替尼是一种1型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过靶向激酶活性构象来有效和选择性地抑制KIT/PDGFRA 突变。阿伐普替尼治疗携带PDGFRA 外显子18突变的晚期GIST患者的安全性和初步临床疗效已在全球I期研究NAVIGATOR中得到证实。这项多中心、单臂、开放标签、I/II期NAVIGATOR中国桥接研究旨在评估阿伐普替尼在中国不可切除/转移性GIST 患者中的安全性和抗肿瘤活性。

　　I期研究利用改进的3+3剂量递增设计评估安全性和确定II期研究剂量。II期剂量扩展研究对PDGFRA D842V突变患者或已接受至少三线治疗但非PDGFRA D842V突变的患者进行安全性/有效性评估。I期研究的主要终点为确定推荐的II期剂量（RP2D）、剂量限制性毒性（DLT）的发生率和安全性。II期研究的主要终点为独立影像学审查委员会（IRRC）评估的客观缓解率 (ORR)。数据截止时（2021年1月8日），共65例患者接受至少一剂阿伐普替尼治疗（I期研究12例，II期研究53例）。在安全性人群中，6例和59例患者分别接受了200mg和300 mg起始剂量的阿伐普替尼治疗。在I期研究中，12例患者中10例符合剂量确定组的纳入要求，其中200mg剂量组6例患者，300mg剂量组4例患者。所有10例患者都完成了DLT评估，没有观察到DLT事件。RP2D确定为300mg QD 口服。

　　在I/II期研究中，两剂量组阿伐普替尼中位持续治疗约36周；在300mg剂量组中，患者最常报告的≥3级TRAE包括贫血（22/59; 37%）、白细胞计数降低（11/59; 19%）、血胆红素水平升高（8/59; 14%）和中性粒细胞计数降低（7/59; 12%）。约23%（15/65）的患者报告出现严重TRAE，以贫血（7/65；11%）和认知障碍（3/65；5%）最为常见。总体而言，约26%（17/65）的患者出现至少一种特别关注的不良事件（AESI），所有这些都发生在300mg剂量组中，其中认知影响16例（25%），颅内出血2例（3%）。中位随访8.6个月，在28例接受300mg阿伐普替尼治疗的PDGFRA D842V突变的患者中，IRRC和研究者评估的ORR分别为75%（21例部分缓解[PR]）和79%（1例完全缓解[CR]，21例PR）；临床获益率（CBR）均为86%。IRRC评估的中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。12个月时的OS率为92%（95% CI: 72%–98%）。基于Choi标准评估的ORR为89%（25/28例PR），CBR为89%（95% CI：72%–98%）。OS数据尚不成熟，未进行计算。

　　中位随访11.8个月，在23例接受300mg阿伐普替尼治疗的四线或后线但非PDGFRA D842V突变的患者中，IRRC和研究者评估的ORR分别为22%（5例PR）和35%（1例CR，7例PR），CBR均为57%（95% CI: 35%–77%）。IRRC评估的中位DOR未达到，中位PFS为5.6个月（95% CI: 3.5–11.0）；研究者评估的中位DOR为9.4个月（95% CI: 3.7–NE），中位PFS为5.6个月（95% CI: 3.7–9.2）。12个月时的OS率为61%（95% CI: 38%–77%）。基于Choi标准评估的ORR为52%（12例PR），CBR为57%（95% CI：35%–77%）。OS数据尚不成熟，未进行计算。

　　这项I/II期阿伐普替尼中国桥接研究再次验证了NAVIGATOR研究结果，夯实了阿伐普替尼治疗GIST的卓越疗效和安全性。首先，阿伐普替尼在中国晚期GIST患者中安全且可耐受，大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。研究中观察到的AESI也与既往报道的阿伐普替尼安全性概况一致。而且，大部分患者与阿伐普替尼相关的认知影响（记忆障碍、认知障碍、精神错乱和脑病）似乎是可逆的，可以通过减少剂量或短暂中断来控制，≥2级认知影响改善的中位时间约为1.6周，但仍有个别受试者认知障碍改善不明显，需要引起临床密切关注。既往分析已经表明，认知影响的发生率与阿伐普替尼剂量累积之间并无关联。其他能够透过血脑屏障的TKI药物尽管不靶向PDGFRA，但也存在类似的认知影响相关的不良事件。所以，识别和关注这些不良事件对于患者管理至关重要。

　　其次，阿伐普替尼在PDGFRA D842V突变中国GIST患者中的表现依旧令人惊艳，ORR达到75%以上，CBR高达86%。鉴于PDGFRA D842V突变GIST对其他传统治疗药物均原发耐药，因此，阿伐普替尼可能是解决这一中国患者群体未满足需求的潜在选择。目前，阿伐普替尼已在中国获批用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST患者，此次发布的研究数据无疑给临床医生和患者带来更多信心和希望。

　　此外，阿伐普替尼在四线或后线无PDGFRA D842V突变GIST患者中的疗效亦令人瞩目，IRRC和研究者评估的ORR分别为22%和35%，中位PFS均为5.6个月。相比NAVIGATOR 研究中ORR 17%和中位PFS 3.7个月，阿伐普替尼中国桥接研究的数据更为突出。值得一提的是，在四线或后线GIST患者中，阿伐普替尼治疗的中位PFS（5.6个月）与瑞派替尼研究报告的数据（I期研究中5.6个月；III期研究中6.3个月）相似，然而阿伐普替尼的ORR数据（22%）相比瑞派替尼（I期研究中7.2%；III期研究中9.4%）或瑞戈非尼（GRID III期研究三线或后线患者中4.5%）显示具备较强的肿瘤退缩效应，这提示阿伐普替尼可能有助于降低GIST分期以增加手术切除的可能，加之其可耐受的安全性，阿伐普替尼在GIST四线治疗中有望发挥重要的作用。

　　综上，该研究结果让临床医生和患者都见证了中国PDGFRA D842V突变患者以及晚期四线或后线治疗GIST患者应用阿伐普替尼的卓越疗效和可控的安全性，为阿伐普替尼在中国患者中的使用提供了强有力的循证医学证据。在实际的临床实践中，阿伐普替尼也切实为众多GIST患者带来希望，精准治疗高效获益，后线治疗稳健获益，期待后续阿伐普替尼能惠及更多的中国GIST患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)可有效治疗系统性肥大细胞增多症？

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