胆管癌（CCA）是一种罕见肿瘤，有效的治疗方案有限。多达13%的肝内胆管癌会发生IDH1突变，导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，从而促进肿瘤发生。依维替尼（AG-120）是一种口服的靶向IDH1突变的小分子抑制剂。ClarIDHy Ⅲ期研究旨在证实依维替尼对比安慰剂在经治的不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者中的疗效。

　　存在IDH1突变的胆管癌患者按2：1比例随机分配至依维替尼组（500mg PO QD）或安慰剂组，分层因素包括既往系统治疗线数。关键入组标准包括：不可切除或转移性IDH1突变胆管癌、 ECOG PS 0～1、具有可测量病灶、既往接受过1～2线系统治疗（至少接受过含吉西他滨或5-Fu的化疗）。安慰剂组患者在影像学证实进展时允许从安慰剂组交叉至依维替尼组治疗。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、安全性、耐受性和生活质量等。

　　截至2020年5月31日，一共780例患者接受IDH1突变筛查，最终187例患者成功入组，随机分配至依维替尼（n=126）或安慰剂（n=61）接受治疗。入组患者中有91%为肝内胆管癌，转移性胆管癌患者占比93%，47%的患者既往接受过二线治疗。70.5%的安慰剂组患者在影像学评价疾病进展和研究方案允许揭盲的情况下交叉至依维替尼治疗组。依维替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（HR=0.37，P＜0.0001），依维替尼组6个月和12个月的PFS率分别为32%和22%，而安慰剂组的PFS未超过6个月。两组的疾病控制率（DCR）分别为53%和28%，其中SD的比例分别为51%和28%。

　　依维替尼组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79，P=0.093）,安慰剂组RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）校正后的中位OS为5.1个月（HR=0.49，单侧P＜0.0001）。

　　依维替尼组最常见的所有级别治疗紧急不良事件（TEAE）包括恶心（41%）、腹泻（35%）、疲劳（31%）、咳嗽（25%）、腹痛（24%）、食欲下降（24%）、腹水（23%）、呕吐（23%）、贫血（18%）和便秘（14%）。≥3级TEAEs发生率，依维替尼组和安慰剂组分别为50% vs 37%。依维替尼组和安慰剂组分别有6.6%和8.5%患者因不良事件导致治疗中断,无治疗相关死亡发生。在生活质量方面（QLQ-C30），依维替尼可以获得更好的身体功能保留（C2D1和C3D1），以及更好的疼痛控制（C2D1）。

　　依维替尼对比安慰剂显示出良好的耐受性，即使在安慰剂组有较高交叉率的情况下，依维替尼组的PFS、OS仍有改善趋势，且患者有更好的生活质量和较好的安全性。本研究结果提示依维替尼用于IDH1突变晚期胆管癌患者可以带来临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO)是急性髓性白血病患者的新选择？

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