过去5年，急性髓性白血病(AML)的治疗前景发生了翻天覆地的变化。过去不久，标准的前期治疗指导在一个主要考虑方面出现分歧：患者是否适合接受强化治疗，以及随后的造血细胞移植(HCT)。如果不是，则长期反应和生存的可能性非常低。对于年龄较大、体力较弱的患者，可用的选择包括使用低甲基化剂(HMA)进行温和、中等功效的单药治疗、单独支持治疗或转诊至临终关怀。复发性或难治性(R/R)AML的选择更加受限，包括针对年轻健壮患者的各种强化再诱导方案。对老年患者的R/RAML有治疗意义的疗法基本上不存在。其中包括IDH抑制剂enasidenib和ivosidenib，FLT3抑制剂midostaurin和吉列替尼，以及BCL-2抑制剂维奈托克。一些提高了复发/难治性环境中患者的生存率，例如吉列替尼，而另一些例如维奈托克在添加到HMA和低剂量阿糖胞苷(LDAC)时显着改善了新诊断的老年患者的预后。

　　维奈托克的影响尤其显着且具有变革性。作为单一药物，其在髓系恶性肿瘤中的疗效适中，在临床试验中观察到的反应很少。然而，它随后成为传统AML治疗的最佳治疗伙伴，在放置的地方产生协同作用。例如，与5-azacitidine联合使用，可使新诊断为AML的老年人的反应和缓解率增加一倍以上，并显着提高总生存期(OS)。在另一种长期低强度治疗LDAC中添加维奈托克时出现了类似的现象。在这种情况下，与LDAC单药治疗相比，反应率和临床结果再次显着改善。

　　髓系恶性肿瘤中抗凋亡蛋白BCL-2的表达增加使其成为维奈托克的合理靶点但与其他AML疗法的治疗协同作用非常有趣。其他抗凋亡蛋白（如MCL-1）的表达增加被认为是对BCL-2抑制剂的治疗抗性的一种机制。添加HMA和阿糖胞苷似乎下调MCL-和5-阿扎胞苷的产生，通过促进促凋亡蛋白如NOXA的表达来抑制MCL-1活性。在这种组合方式中，白血病原始细胞的多种促生存途径被饿死，导致细胞凋亡和增强的治疗活性。这些数据的临床转化，正如令人印象深刻的III期临床试验结果所证明的，现在已经导致HMA和维奈托克的组合在AML中的有效和普遍使用。

　　在这篇社论随附的文章中，Daver等人描述了另一种包含维奈托克的高活性组合，它与FLT3抑制剂吉列替尼一起，在R/RFLT3突变的AML患者中导致高骨髓反应率，这是一个很有前途的组合。中位OS和令人印象深刻的比例实现了可测量的残留疾病的抑制。这些数据非常有趣，并有可能显着影响FLT3突变患者的临床护理，尽管它确实需要在更大规模的研究中得到证实。该组合的灵感来自临床前数据，这些数据表明当维奈托克与各种FLT3抑制剂（包括midostaurin、quizartinib、sorafenib和吉列替尼）组合时具有协同抗白血病活性。这项工作有助于阐明FLT3抑制通过激活肿瘤抑制因子BIM1、抑制MCL-1活性和增加BCL-2依赖性来增强维奈托克功效的方式。Venetoclax还通过抑制MAP激酶通路促进对FLT3抑制剂耐药的白血病细胞的再敏化。

　　随机III期Admiral研究先前已经证明，对于首次复发或原发性难治性AML的FLT3突变患者，吉列替尼单药治疗优于传统挽救方案。吉列替尼的中位OS比挽救方案的中位OS改善显着，分别为9.3个月和5.6个月，并在2018年获得批准。除了生存结果外，接受吉列替尼的患者完全缓解率提高了一倍以上（21.1%v10.5%）和复合完全缓解（54.3%对21.8%）。

　　我们现在看到，根据Daver等人的数据，吉列替尼和维奈托克的组合具有显着的临床活性。所有FLT3报告的中位OS为10.0个月-突变患者，但令人印象深刻的是，在先前暴露于FLT3抑制剂的患者中，相似的中位OS为9.6个月。此外，38%的接受治疗的患者曾接受过三种或更多的AML治疗，鉴于Admiral试验仅包括首次复发或原发性难治性患者，这令人印象深刻。此外，30%成功过渡到异基因HCT的患者未达到中位OS，这表明这组患者的结果非常好。该组合产生了令人印象深刻的复合完全缓解率，为75.0%，包括先前暴露于FLT3抑制剂的患者亚组，该比例为80.0%。分子反应的数据也很有趣，尽管它只适用于一半接受治疗的患者。FLT3突变水平分别为<10-2、10-3和10-4变体等位基因部分。

　　重要的是，作者在手稿中指出，对于海军上将研究以及目前的研究，复合骨髓反应标准包含了通常称为MLFS的反应名称，它要求骨髓中<5%的原始细胞，但不需要外周计数恢复。在目前的研究中，较大的类别被称为改良的复合完全反应。对于许多先前的AML试验，MLFS传统上并未包括在更大的复合完全缓解类别中。在这种情况下，在承认这一事实的同时，作者将这些MLFS患者纳入了改良的复合完全反应，以便可以将数据与先前的Admiral研究的结果进行适当的比较。然而，对于这些数据的更多受众，必须认识到，本文报告的复合反应率不应在没有资格的情况下与所有其他最近提供的AML患者数据进行比较。这是因为，与目前的研究相比，最近其他几项AML治疗试验的出版物并未将MLFS纳入更大的复合缓解类别。

　　尽管来自Daver等人的这些令人印象深刻的初步数据，有一些重要的注意事项。在之前暴露于维奈托克的少数患者中，维奈托克和吉列替尼联合治疗并不成功，这些患者的中位OS为6.7个月。随着在前期环境中越来越多地使用维奈托克，这可能会限制这种R/R组合的前景和适用性。此外，尽管总体上被认为是可以耐受的，但维奈托克和吉列替尼的组合具有显着的骨髓抑制作用。不良事件导致超过一半的治疗患者中断，其中许多事件本质上是血液学的。即使在骨髓反应状态下，超过一半的患者（60%）经历了3级或4级血细胞减少。这可能也解释了响应患者中MLFS的高比例。尽管如此，30天和60天的死亡率分别为0%和13%，令人放心。十名患者因研究中的不良事件而死亡，其中五人处于骨髓反应状态。正如作者承认的那样，一些患者的血细胞减少频率及其延长带来了挑战。根据他们的经验，他们提供了一些关于剂量计划和修改的指导和建议，这可能有助于提高耐受性和治疗持久性。这一点很重要，因为这项研究是由经验丰富的白血病研究人员和大型学术中心的医生进行的。更广泛地使用这种骨髓抑制方案将需要在管理血细胞减少及其伴随风险方面给予极大的关注、经验和舒适度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(XOSPATA)显著改善FLT3突变急性髓系白血病患者预后？

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