维奈克拉（Venetoclax）又名维奈托克（Venclexta）或维纳妥拉（Venclyxto）等，商品名为唯可来，是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。

　　套细胞淋巴瘤（Mantle-Cell Lymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，患者平均60岁。它相对罕见（大约占非霍奇金淋巴瘤5%），对标准疗法比如CHOP方案响应不佳。因此患者预后差，急需探索新疗法。一项2期临床试验，探索了依鲁替尼联合维奈托克双靶向治疗套细胞淋巴瘤，这项联合疗法的最新研究结果发表于新英格兰医学杂志（NEJM）。

　　本研究设计为一项研究者发起、开放标签、单臂、2期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02471391）。主要入组标准为（1）成人复发或难治性套细胞淋巴瘤，或不适合进行化疗的初治套细胞淋巴瘤；（2）中性粒细胞计数/立方毫米750/立方毫米；（3）血小板计数≥50000/立方毫米；（4）肌酐清除率≥50ml/分钟；（5）ECOG评分为0,1或2。

　　主要研究终点为第16周的完全应答率（Complete response），为了与PCYC-1104-CA的2期研究结果进行比较，故本研究评估方式可采用除PET以外的所有评估方式。

　　在这些患者中，23例患有复发或难治性套细胞淋巴瘤，既往治疗种类中位数为2种（1-6种），1例患者为不适合化疗的初治套细胞淋巴瘤。患者中位年龄为68岁（47-81岁）。一半患者具有TP53畸变，并且25％具有NF-κB途径突变。患者接受研究治疗的中位时间为14.4个月（0.7-25.0月），中位随访时间为15.9月（1.4-26.2月）。由于一名患者的依鲁替尼单药治疗期间疾病进展迅速，另一名患者致命性感染，两名患者从未接受过维奈托克。

　　主要研究终点第16周无PET时评估的完全缓解率为42％（95％CI=22%-63%），而在接受依鲁替尼单药治疗的患者的历史队列中的完全缓解率为9％（P<0.001）。包括PET评估在内时第16周的总体反应率为71％（95％CI=49%-87%），62％的患者完全缓解，8％部分缓解。在第16周有部分应答的两名患者随后达到完全应答，其中一次发生在维奈托克剂量升至800mg/天后。总体而言，17例患者（71％;95％CI=49%-87%）的达到了PET确诊的完全缓解。流式细胞计数确认67%患者体内的微小残留病变已清除，而用ASO-PCR确认的这一比率为38%。

　　中位随访15.9个月后尚未达到中位无进展生存期，估计12个月时无进展生存率为75％（95％CI=60%-94%），估计18个月为57％（95％CI=40%-82%）。

　　最常见不良反应是胃肠道疾病（83％腹泻，71％恶心或呕吐，38％胃食管反流）。腹泻通常是一过性的，2级以上腹泻持续的中位时间为2周（1周-14周）。其他常见不良反应包括疲劳（75％），出血青肿或术后出血（54％），肌肉骨骼或结缔组织疼痛（50％），咳嗽或呼吸困难（46％），软组织感染（42％），上呼吸道感染（42％），中性粒细胞减少（33％）和下呼吸道感染（33％）。除了嗜中性粒细胞减少症之外，这些不良反应主要为1或2级。14名患者（58％）记录到严重不良事件。研究期间发生了6例死亡，其中4例归因于疾病进展，2例归因于其他原因。

　　在这项以历史数据为对照的单臂、2期研究中，联用依鲁替尼和维奈托克同时针对BTK和BCL2进行双靶向治疗改善了套细胞淋巴瘤患者的结局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克(VENETOCLAX)的作用机制与药物动力学研究

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