英国伦敦癌症研究所分子病理学部的Diana M. Carvalho等发现VEGFR/RET/EGFR抑制剂凡德他尼在体外靶向ACVR1降低DIPG细胞活力，但穿过血脑屏障的能力有限。除mTOR外，依维莫司在体外与凡德他尼联合时可抑制ABCG2和ABCB1转运蛋白，并在DIPG细胞中具有协同作用。在原位ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型中，该联合用药在体内耐受性良好，显著延长生存期并降低肿瘤负荷。同时，该研究报道4例ACVR1突变的DIPG患者接受凡德他尼加mTOR抑制剂治疗的结果，以及联合治疗的剂量和毒性特征。结果发表于2022年2月《Cancer Discovery》杂志。

　　弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）是好发于儿童脑干的浸润性胶质瘤，中位生存时间仅9-12个月。DIPG常伴随H3.1K27M突变，其中约25%是ACVR1的体细胞突变，但目前还没有ACVR1抑制剂获批用于该疾病。既往研究利用基于人工智能的平台寻找ACVR1突变型DIPG的获批化合物，凡德他尼和依维莫司的联合用药确定为一种可能的治疗方法。英国伦敦癌症研究所分子病理学部的Diana M. Carvalho等发现VEGFR/RET/EGFR抑制剂凡德他尼在体外靶向ACVR1（Kd=150nmol/L）降低DIPG细胞活力，但穿过血脑屏障的能力有限。除mTOR外，依维莫司在体外与凡德他尼联合时可抑制ABCG2（BCRP）和ABCB1（P-gp）转运蛋白，并在DIPG细胞中具有协同作用。在原位ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型中，该联合用药在体内耐受性良好，显著延长生存期并降低肿瘤负荷。同时，该研究报道4例ACVR1突变的DIPG患者接受凡德他尼加mTOR抑制剂治疗的结果，以及联合治疗的剂量和毒性特征。结果发表于2022年2月《Cancer Discovery》杂志。

　　BenevolentAI知识图用于确定对ACVR1具有潜在效力和充分CNS渗透的获批药物，以作为DIPG儿童的合理治疗。经验证凡德他尼和依维莫司分别抑制ACVR1和P-gp，体外研究发现联合用药具有协同作用，体内研究发现可延长生存期，因此该联合用药在欧洲的4家儿科神经肿瘤专家中心得到临床应用。

　　作者认为，凡德他尼和依维莫司联合用药是儿童ACVR1突变型DIPG试验性治疗的可行组合，应进一步强调要求纳入立体定向或液体活检方法进行分子分析，以指导生物学驱动的分层试验。通过获取连续液体活检或分子谱分析诱导的变化后，将有助于提高对克隆进化和对此类方法耐药机制的理解。作者提出，将来开展具有标准化安全性和疗效监测的早期临床试验对于确定该方法用于儿童DIPG的临床疗效至关重要。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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