曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。如非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌。

　　BRAF V600突变可发生在5-15%的低级别胶质瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（60-80%）、神经节细胞瘤（20-70%）、毛细胞星形细胞瘤（10%）。在高级别胶质瘤中的发生概率较小（胶质母细胞瘤中发生率约为3%）。BRAF V600E突变通常与IDH突变互斥。BRAF V600E突变在成人胶质瘤患者中的预后意义尚不清楚，且可能因组织亚型而异。

　　使用达拉非尼和MEK抑制剂trametinib（曲美替尼）双重阻断MAPK通路已在多种肿瘤类型中显示出活性。

　　本研究为开放、单臂、Ⅱ期、篮子研究（基于特定基因组改变BRAF V600E突变、不论组织学类型）。入组患者年龄需≥18岁，ECOG 0-2。共设9个队列，本文仅报道胶质瘤队列的中期分析结果。

　　口服达拉非尼（150mg，一天2次）和曲美替尼（2mg，每天1次），直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。对于无法耐受方案规定剂量的患者，允许进行剂量调整和暂停，直至耐受性改善。

　　主要研究终点为客观反应率（objective response rate,ORR）。根据国际公认的神经胶质瘤RANO标准，高级别胶质瘤的反应包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤的反应包括CR+PR+微小反应（MR）。

　　次要研究终点包括无进展生存率、反应持续时间、总生存率和安全性。

　　206例患者报告有BRAF V600E突变。截止2020年9月14日，45例入组高级别胶质瘤组，13例入组低级别胶质瘤组。

　　（1）高级别胶质瘤

　　研究者评估：45例患者中有15例（33%）获得客观反应，包括3例完全缓解（CR）和12例部分缓解（PR），1例因基线时无可测量病灶而无法评估。

　　独立影像学评估：45例患者海总14例（31%）获得客观反应，包括3例CR，11例PR。6例无法评估（2例因基线时无可测量病灶，3例未行基线后评估）。

　　（2）低级别胶质瘤

　　研究者/独立影像学评估：13例患者中有9例（69%）获得客观反应，包括1例CR，6例PR，2例微小反应（MR）。

　　2例患者无法评估疗效（1例因基线无可测量病灶，另1例未行基线后评估）。

　　总体而言，58例患者中有54例（93%）发生不良事件，21例（47%）发生在高级别胶质瘤组，8例（61%）发生在低级别胶质瘤组。

　　两组中最常见的不良事件包括疲劳（29，50%）、头痛（25例，43%）、恶心（20例，34%）和发热（19例，33%）。

　　31例（53%）患者出现3级或4级不良反应，最常见的是疲劳（5，9%）、中性粒细胞计数减少（5例，9%）、头痛（3例，5%）、中性粒细胞减少症（3例，5%）。

　　不良事件导致22例（38%）剂量减少，24例（41%）中断治疗。5例（9%）永久停药，其中，3例为高级别胶质瘤（头痛、射血分数降低、传导障碍），2例为低级别胶质瘤（疲劳和淋巴水肿，斑丘疹）。

　　达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的复发性或难治性高级别胶质瘤和低级别胶质瘤中显示出有临床意义的活性，其安全性和其他适应症一致。在胶质瘤临床实践中要检车BRAF V600E突变状态。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼(DABRAFENIB)联合曲美替尼给罕见消化道肿瘤患者带来生存良机？

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