系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的克隆增生性血液肿瘤，95%病例由KIT D816V突变引起。不受控制的肥大细胞增殖和活化可能会导致危及生命的并发症。晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）包括侵袭性肥大细胞增多症（ASM）、伴有相关血液肿瘤的肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL），罹患上述晚期SM的患者经治疗后预后仍旧较差，ASM的中位总生存期（OS）约为3.5年，SM-AHN的中位OS约为2年，MCL的中位OS不到6个月。在此之前，FDA于2017年批准Midostaurin（米哚妥林）治疗晚期SM。该药是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括原癌基因c-Kit（KIT）、血小板衍生生长因子（PDGFR）-α/-β、蛋白激酶C（ PKC）、脾相关酪氨酸激酶（SYK）、细胞Src激酶（SRC）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/2。

　　阿维普替尼（avapritinib,阿伐替尼）是Blueprint Medicines开发的一款强效、高选择性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂，可通过直接与导致突变KIT和PDGFRA信号传导的活性激酶构象结合，进而起到肿瘤抑制作用。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿维普替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。临床前研究表明，阿维普替尼能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。阿维普替尼是FDA批准的首个GIST精准疗法，也是唯一一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。不过阿维普替尼在美国四线治疗成人GIST的新药申请惨遭FDA拒批。

　　在SM领域，阿维普替尼曾被FDA授予治疗SM的突破性药物资格。此次获批使阿维普替尼成为首个针对KIT D816V突变的SM精准疗法，而其获批治疗SM的基于I期研究EXPLORER和II期研究PATHFINDER的数据。这2项研究中，85例患者根据改良的IWG-MRT-ECNM标准（IWG标准）进行疗效评估，注册终点是基于中心审查的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。2020年9月，Blueprint宣布公布这两项研究取得阳性顶线结果。EXPLORER研究，截止2020年5月27日，53例患者可评估缓解，中位随访时间为27.3个月，ORR为76%，36%的患者实现CR/CRh。中位DOR为38.3个月。中位OS不可估计。

　　PHTHFINDER研究预先指定的一项中期分析显示：32例患者可评估缓解，中位随访时间为10.4个月，ORR为75%，19%的患者实现CR/CRh。此外，随着时间的推移，缓解在继续加深，其速度与EXPLORER试验一致。该研究的顶线结果基于一项预先计划的分析，旨在评估阿维普替尼与之前报道的根据IWG标准确定的多激酶抑制剂midostaurin的ORR（28%）的优越性，中期分析达到了主要终点。200mg QD剂量组的汇总疗效分析中，有44例患者可进行疗效评估，中位随访时间为10.4个月，该组中ORR为68%，18%的患者实现CR/CRh。安全性方面，研究中未出现新的安全性信号，阿维普替尼总体耐受性良好，大多数不良事件（AE）报告为1级或2级。

　　阿维普替尼由Blueprint Medicines开发，2018年基石药业和Blueprint Medicines达成独家合作及授权许可协议，获得该药和另外两款药物BLU-554和BLU-667在中国大陆及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化权益。BLU-667（Pralsetinib，普拉替尼）是一款口服强效、高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的药物，已于2021年3月被NMPA批准用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为国内获批的首款RET抑制剂。BLU-554（Fisogatinib）BLU-554是一种可口服的，强效高选择性成纤维细胞生长因子受体-4抑制剂，目前处于II期临床，适应症为肝细胞癌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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