NALA研究在经治HER2+MBC患者中，对比了奈拉替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。NALA研究(临床试验编号：NCT01808573)是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+MBC患者中，评估奈拉替尼(一种不可逆的泛HER2TKI)+卡培他滨(N+C组)vs拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2TKI)+卡培他滨(L+C)的疗效。

　　患者随机1:1分配接受N(240mgqd，口服)+C(750mg/m2bid，口服)或L(1250mgqd，口服)+C(1000mg/m2bid，口服)。共同主要终点为中心评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)、疗效持续时间(DoR)和临床获益率(CBR)、至出现有症状CNS转移需要干预的时间、安全性和患者报告的健康结局。

　　共621例患者参与随机(N+C组307例、L+C组314例)。N+CvsL+C可以降低24%的疾病进展或死亡风险(HR=0.76;95%CI0.63~0.93;P=0.006)；6个月和12个月的PFS率，两组分别为47.2%vs37.8%和28.8%vs14.8%。6个月和12个月的OS率，两组分别为90.2%vs87.5%和72.5%vs66.7%(HR=0.88;95%CI0.72~1.07;P=0.2086)。在筛查时具有可测量病灶的患者，N+CvsL+C组的ORR分别为32.8%vs26.7%，P=0.1201；CBR分别为44.5%vs35.6%，P=0.0328；DoR(HR=0.50;95%CI0.33–0.74;P=0.0004)。至出现有症状CNS转移需要干预的时间，N+CvsL+C有延迟(总体发生率分别为22.8%vs29.2%;P=0.043)。治疗相关的不良事件(TEAEs)两组相似，但N+CvsL+C组3度以上的腹泻发生率更高(24.4%vs12.5%)。因TEAEs导致治疗中止的患者，N组(10.9%)低于L组(14.5%)

　　N+CvsL+C可以显著改善PFS，且观察到OS获益的趋势。此外N+C也可以延迟至出现有症状CNS转移需要干预的时间。两个治疗组的耐受性相似，未观察到新的安全性事件。

　　即将于2019ASCO报道的NALA研究是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+MBC患者中，评估奈拉替尼(一种不可逆的泛HER2TKI)+卡培他滨(N+C组)vs拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2TKI)+卡培他滨(L+C)的疗效。

　　该研究中，621例患者以1:1的比例随机分配至两个方案组。该研究在北美、欧洲、亚太和南美洲开展，共同主要终点是中心确定的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。中心审查确认的主要终点分析显示，与拉帕替尼+卡培他滨组相比，奈拉替尼+卡培他滨组PFS表现出统计学意义的显著改善，总生存也有改善，不过未达统计学显著性。次要终点方面，有症状中枢神经系统疾病(脑转移)干预时间方面，与奈拉替尼+卡培他滨组相比，奈拉替尼+卡培他滨组有所改善。该研究中，奈拉替尼的安全性与之前的研究保持一致。考虑到服用奈拉替尼的患者腹泻发生率很高，研究者把试验组的卡培他滨设计为750mg/m2（对照组为1000mg/m2）。并且在治疗开始时加入高剂量的洛哌丁胺(乐必宁)，通过这样的处理，腹泻通常是可以控制的。奈拉替尼相关腹泻在第一个月似乎更严重，但接下来会逐渐减少。总的来说，奈拉替尼相关腹泻是可控的。

　　早在2017年7月，FDA就批准了奈拉替尼用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。这项批准就是基于Ⅲ期的ExteNET试验和Ⅱ期的CONTROL试验。ExteNET试验是一项随机多中心Ⅲ期研究，研究结果显示，与安慰剂相比，奈拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异（HR=0.67;P=0.0046)。然而ExteNET试验中95%的患者都出现了腹泻的不良反应，40%的患者出现3级腹泻，甚至16.8%的患者因腹泻停止试验出组。然而，正在进行的II期CONTROL试验(NCT01008150)的数据表明，止泻预防措施可以控制奈拉替尼用药患者腹泻的发生和严重程度。

　　NALA研究的结果让人感到高度鼓舞，该研究在HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了奈拉替尼与卡培他滨联合用药方案，这些患者之前接受二线或多线HER2导向治疗均失败了。期待这一药物能尽快为HER2阳性转移性乳腺癌患者群体带来另一种潜在的新治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奈拉替尼/来那替尼(NERATINIB)治疗早期乳腺癌中HER2阳性患者可预防复发？

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