依维莫司是一种癌症药物，属于人体雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的小分子抑制剂，可以干扰癌细胞的生长并减缓它们在体内的传播。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可以阻断哺乳动物雷帕霉素靶标的活性。

　　为了确定对依维莫司反应的预测因子，研究者曾对一名接受依维莫司治疗达到完全缓解的转移性膀胱癌患者的肿瘤DNA进行了全基因组测序（WGS），结果发现TSC1基因中的两个碱基对缺失和NF2基因中的无义突变。且与野生型（WT）患者相比，对于携带TSC1突变的患者，依维莫司的反应持续时间更长。此外，来自其他小组的研究结果表明，mTOR抑制在伴有NF1突变的恶性外周神经鞘瘤（MPNST）以及携带STK11突变的乳腺癌中具有疗效。基于上述研究结果，研究者设计了一项单臂、开放标签、Ⅱ期篮子试验（NCT02352844），以研究mTOR抑制剂在含有TSC1、TSC2、NF1、NF2或STK11突变的实体瘤患者中的活性。考虑到依维莫司相对良好的耐受性和口服给药，该研究选择了依维莫司作为mTOR抑制剂。

　　共有12名经组织学确诊为晚期实体瘤（转移性、复发性或不可切除性），且TSC1、TSC2、NF1、NF2或STK11基因突变（NGS检测）的患者，这些患者在接受治疗时，至少有一种标准治疗方案治疗失败。所有符合条件的患者均接受依维莫司初始剂量10 mg,每日1次，周期28天。本研究的主要终点是总缓解率（ORR）。

　　在入组的12名患者中，共8名患者在2个疗程治疗结束时可评估反应。1名肺腺癌患者（携带STK11突变）出现完全缓解（CR），该患者仅接受依维莫司治疗2周便出现了治疗相关毒性（包括3级低钠血症和4级心包积液），随后停药，但10周后的随访评估显示CR,且持续时间超过10个月；在第一次治疗后进行扫描时，1名肺腺癌患者（携带NF1突变）疾病稳定（SD），而其他6名患者出现疾病进展（PD）。其中，SD患者在治疗6个周期后因病情进展而停止治疗。值得注意的是，在这个小队列研究中，5例肺腺癌患者中有2例观察到疾病控制。

　　在可评估疗效的患者中，50%（n=4）的患者携带NF1突变，50%（n=4）的患者携带STK11突变。其中，NF1突变为错义（n=3）和无义（n=1）突变，而STK11的突变大多为无义突变（n=2）。单例CR患者在STK11基因中有两个顺式非编码变异，其中一个发生在第二个内含子的典型剪接受体位点，另一个发生在该剪接受体位点的上游。而SD患者携带NF1错义突变。

　　总体而言，依维莫司治疗耐受性良好，未观察到新的毒性。在超过10%的患者中观察到2级毒性，包括5名患者(42%)贫血、2名患者(17%)外周水肿、2名患者(17%)中性粒细胞减少和2名患者(17%)胸腔积液；3级毒性包括3患者(25%)淋巴细胞减少症、2名患者(17%)高血糖症，其次各1名患者（8%）发生疲劳、血胆红素升高、高血压、低钠血症、口腔粘膜炎、恶心和白细胞计数低。在试验中，2名患者出现4级心包积液，但只有1名被评估为与依维莫司治疗有关，并导致停止治疗。

　　综上，就本次研究结果可以看出，携带NF1或STK11突变但没有同时发生KRAS或HRAS基因突变的肺腺癌患者可能从依维莫司中获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司(EVEROLIMUS)可治疗哪些类型的乳腺癌？

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