EGFR是肺癌治疗中非常重要的靶点，EGFR-TKI的出现为EGFR驱动的非小细胞肺癌患者带来了较好的生存，但在EGFR突变中，仍存在以20ins为代表的少见非敏感突变对传统EGFR-TKI不敏感。

　　20ins以其特有的结构使得经典EGFR-TKI难以与其结合，但这并不是20ins治疗中唯一的问题。除此以外，20ins对下游信号通路的激活与EGFR野生型极为相似，这提示针对20ins的药物将可能对正常组织带来预期外的毒性，这为药物研发带来了新的困难。

　　莫博替尼的开发则很好地针对了这两大难题。早期研究中，研究人员在20ins NPG 突变体与奥希替尼对接模型中发现了一个未占据的口袋，可通过在嘧啶环上的取代来实现，于是，莫博替尼的嘧啶环上就引入了一个异丙酯用于与该口袋的“守门”残基相互作用，使得口袋可以“打开”与药物结合，此外，还针对性探索到了20ins 突变和 EGFR野生型之间的细微构象差异并针对性识别，从而提高莫博替尼针对于EGFR ex20ins突变的选择性，在解决了药物与20ins的结合问题的同时，一并解决了与正常组织作用的问题。莫博替尼可与EGFR中的半胱氨酸797形成不可逆共价作用，结合亲合力高，同时异丙酯侧链结构也增加其对EGFR ex20ins突变的亲和力。此外，莫博替尼的N-脱甲基化代谢产物（AP32914和AP32960）对EGFR野生型和EFGR突变的细胞活性与莫博替尼相似，有助于加强莫博替尼的药理活性。综上，分子结构看莫博替尼是针对于EGFRex20ins设计的高选择性，不可逆结合和持久作用的小分子抑制剂。

　　我们很欣喜地看到在2022年ESMO上报告的莫博替尼治疗EGFR exon20ins型转移性非小细胞肺癌的二线治疗数据[14]，该研究为一项I/II期临床研究，在其中的含铂经治患者队列（PPP队列）中，观察到IRC评估的客观缓解率（ORR）达到28%，中位持续缓解时间（DoR）达到15.8个月；研究者评估的ORR则达到35%，疾病控制率（DCR）则在78%左右，中位DoR达到了13.9个月，这是一个非常不错的数据。

　　生存获益方面，莫博替尼对于PPP队列的mPFS达到了7.3个月，中位总生存期（OS）达到了20.2个月，在这部分既往认为预后较差的人群中，莫博替尼取得了非常好的成绩。安全性方面，18%的患者因药物相关的不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻、恶心、呕吐，而整个治疗过程中最常见的不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎与食欲减退，与其他的EGFR-TKI相比不良反应风险相当，唯一发生风险较高的≥3级不良反应是腹泻，这应当成为临床管理中需要重视的问题。

　　基于该研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准了莫博替尼适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，也是国内首个获批上市的EGFR exon20ins-TKI，这将标志着我国EGFR ex20ins靶向治疗时代的开启。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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