2022年6月23日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已加速批准达拉非尼 和曲美替尼组合疗法，用于治疗携带BRAF V600E的无法切除或转移性实体瘤成人和6岁以上儿科患者。这些患者在接受前期疗法后疾病出现进展并且没有满意的替代治疗选择。这一组合疗法是全球首个获批不限癌种治疗具有BRAF V600E突变的成人和儿童实体肿瘤患者的疗法。这也是BRAF/MEK抑制剂首次获批在儿科患者中使用。

　　达拉非尼 和曲美替尼分别为BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制剂（TKI），是一种治疗BRAF V600E肿瘤的常用组合。该组合方案此前已在几种BRAF V600E突变的癌症中显示出活性，如肺癌（已获批）、黑色素瘤（已获批）、甲状腺未分化癌（已获批）、胆道肿瘤。

　　在II期ROAR篮子研究（NCT02034110）和NCI-MATCH研究的H组中，评估了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变实体瘤的成年患者中的临床疗效和安全性。ROAR篮子研究是一项多队列、多中心、非随机、开放标签的研究，纳入了患有BRAF V600E突变的选定肿瘤的成年患者，包括：45例高级别胶质瘤（HGG）、43例胆道癌（BTC）、13例低级别胶质瘤（LGG）、3例小肠腺癌（ASI）、1例胃肠道间质瘤（GIST）和甲状腺未分化癌。

　　NCI-MATCH研究的H组是一项单臂、开放标签研究，招募了BRAF V600E突变患者。本研究纳入成人实体瘤患者，包括：14例胃肠肿瘤、7例肺肿瘤、6例妇科或腹膜肿瘤、4例中枢神经系统肿瘤、1例下颌骨成釉细胞瘤。在参加两项试验的131例患者中，中位年龄为51岁，20%的患者年龄在65岁或以上。此外，56%的患者为女性；85% 是白人，9%是亚洲人，3%是黑人。37%的患者ECOG评分为0，56%的患者ECOG评分为1，6%的患者ECOG评分为2。在131例患者中，90%接受过系统治疗。试验结果显示，达拉非尼 联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变实体瘤患者的总体客观缓解率（ORR）高达 80%，包括高和低级神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤。

　　其他数据显示，在48例胆道癌患者中，客观缓解率（ORR）为46%，中位缓解持续时间（DOR）为9.8个月；在48例高级别胶质瘤患者中，ORR为33%，中位DOR为13.6个月；在14例低级别胶质瘤患者中，ORR为50%，DOR范围为6个月至29个月；在5例低级别浆液性卵巢癌患者中，ORR为80%，DOR范围为12个月至42个月；在4例小肠腺癌患者中，ORR为50%，DOR范围为7个月至8个月。

　　此外，在一项多中心、开放标签、多队列的X2101研究（NCT02124772）中，评估了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的难治性或复发性实体肿瘤的儿童患者中的临床疗效和安全性。主要疗效结果衡量标准是独立审查委员会评估的ORR。在总共48例儿童患者中检查了达拉非尼 联合曲美替尼的疗效：其中，34例患者患有低级别胶质瘤，2例患有高级别胶质瘤。入组患者的中位年龄为10岁，50%的患者为男性。此外，75%的患者是白人，8%是亚洲人，3%是黑人。58%的患者的Karnofsky/Lansky体能状态为100。83%的患者之前接受过手术，2.8%的患者之前接受过外照射放疗，92%的患者之前接受过全身治疗。试验结果显示，达拉非尼联合曲美替尼的ORR为25%；对于9例有反应的患者，≥6个月的DOR率为78%，≥24个月的DOR率为44%。在安全性方面，这些研究中观察到的联合用药的毒性特征与其他已批准适应症的已知特征一致。

　　达拉非尼 和曲美替尼的组合疗法在多种BRAF阳性肿瘤类型中显示出有意义的疗效，包括在一些没有其他治疗选择的罕见癌症患者中。因此，临床医生应该考虑将BRAF基因检测作为常规诊断步骤，这可能为治疗许多实体肿瘤患者提供一种新的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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