肺癌是发病率最高、死亡人数最多的一种癌症，其中非小细胞肺癌占到80%以上，小细胞肺癌占20%左右。非小细胞肺癌的患者大多存在基因突变，尤其是肺腺癌容易出现某种阳性突变，其中以EGFR突变最为常见，我国的非小细胞肺癌患者中，EGFR突变占到所有突变类型的一半左右。因此针对EGFR突变的靶向药应用非常广泛，可以精准作用于突变靶点，而不会对正常人体细胞产生较大伤害。

　　针对EGFR突变的靶向药是一种酪氨酸酶抑制剂（TKI），目前已经有三代，第一代吉非替尼和厄洛替尼。第二代阿法替尼，第三代奥希替尼。第一代和第二代都是作为一线药使用，而第三代奥希替尼既能作为一线药也能作为二线药使用。所有的靶向药都会有耐药的问题，第一代和第二代TKI也是如此，在患者服用大约12-18个月之后会产生耐药性，病情重新进展和恶化。临床研究表明，在对一线EGFR靶向治疗产生耐药性的患者中，有60%与T790M 基因突变有关。T790M是位于EGFR 20号外显子上的一个点位。T790M引发耐药的原理是EGFR 20号外显子第790位点上的一个氨基酸被替换，准确地说是被苏氨酸取代，增强了ATP与靶向药结合域的亲和力，导致一代或二代TKI不能再继续发挥抗癌作用，无法继续中断癌细胞之间的信号传导通路。

　　T790M突变是EGFR突变的一个亚型，这种突变主要发生在对一代或二代肺癌靶向药耐药的患者中，临床统计发现，对于新诊断的存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者，T790M突变的比例仅为1%左右，而在对肺癌靶向药耐药（比如吉非替尼）耐药的患者中，T790M突变的比例占到大约50%。

　　发生T790M突变后，患者体内的癌细胞会发生一次替换和取代的过程，不能对TKI耐药的癌细胞（T790M野生型）逐渐被淘汰掉，而存在T790M突变的癌细胞数量会逐渐增多。当T790M突变阳性的细胞占所有肿瘤细胞的四分之一时，患者继续服用一代或二代TKI效果会明显下降，癌细胞逐渐失去对以往使用的靶向药的敏感性。患者病情会再次进展，向更糟糕的情况恶化。

　　对于这种T790M突变，目前可用的靶向药就是奥希替尼。奥希替尼也是针对EGFR突变的一种靶向药，但它同时也能对T790M的突变产生作用。由于可以抑制EGFR突变阳性的癌细胞，奥希替尼可以作为一线药使用，有由于可以作用于T790M突变的癌细胞，奥希替尼可以作为二线药用于对其他TKI耐药且存在T790M突变的患者。奥希替尼可以与EGFR的ATP结合域的半胱氨酸-797残基发生共价结合，而且这种结合非常稳固，是不可逆的，可以很好地以抑制EGFR 的活性。关键在于，存在T790M突变的癌细胞中，EGFR激酶区蛋白构象发生了改变，更易与奥希替尼结合，试验证明，奥希替尼与T790M突变的EGFR亲和力是T790野生型EGFR突变的200倍，因此奥希替尼非常适合治疗存在T790M突变的非小细胞肺癌患者。奥希替尼是目前仅有的可以治疗T790M突变的靶向药。研究发现，对于发生T790M的肺癌患者，使用奥希替尼治疗可有效延长患者的无进展生存期PFS，使疾病进展（包括死亡）风险降低70%。而客观缓解率ORR达到60%，也就是说60%的患者服用奥希替尼后体内肿瘤能够变小。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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