仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制血管内皮源性生长因子受体1-3（vascular endothelial-derived growth factor receptors1-3，VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1-4（fibroblast growth factor receptors1-4，FGFR1-4）、血小板源性生长因子受体、RET和KIT原癌基因。位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体在信号转导通路的激活中起核心作用，包括丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）、大鼠肉瘤蛋白（RAS）/B型快速纤维肉瘤（BRAF）/丝裂原活化的细胞外信号激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶途径（ERK）和磷脂酰肌醇-3激酶（P13K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）等多种细胞通路，这些信号转导通路除了参与细胞过程的正常调控，还参与肿瘤病理性血管生成、淋巴管生成、肿瘤的发生发展。

　　VEGF的过度表达一方面直接刺激肿瘤血管的病理性生成，另一方面可以促进微血管通透性，为血管内皮细胞的增殖与迁移提供支架作用。异常的血管生成不仅影响抗肿瘤药物的输送，而且通过阻碍T细胞进入肿瘤组织，干扰树突状细胞的成熟、募集和扩增免疫抑制性细胞等多种方式干扰抗肿瘤免疫治疗。FGFR途径也被证明是恶性肿瘤增殖的重要信号途径，使用特异性FGFR激酶抑制剂治疗小鼠体内的人肝癌细胞异种移植模型时，可以观察到显著的抗肿瘤活性。因此，仑伐替尼可抑制VEGFR2和FGFR介导的异常信号，进而有效抑制肿瘤中病理性血管生成与癌细胞增殖。然而，当作为单一药物给药时，仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂在临床试验中没有产生长期的生存益处。因此，应该寻求与其他药物联合的综合治疗方案，改善恶性肿瘤的预后。

　　程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）是T细胞共抑制检查点分子，主要存在于活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞表面。当活化T细胞表面的PD-1与程序性细胞死亡-配体1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）结合后，会引起PD-1的胞质结构免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体酪氨酸激活基序发生磷酸化，激活PD-1抑制途径，进而抑制T细胞增殖并诱导T细胞功能障碍和凋亡。目前研究显示PD-L1在多种人类实体肿瘤中表达上调，与肿瘤细胞突变数目的增加以及不良临床结局相关。

　　帕博利珠单抗是一种人源化IgG4型PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与PD-L1的结合，使功能失调或衰竭的细胞毒性T细胞再生，发挥有效的抗肿瘤细胞功能。基于KEYNOTE-002的研究成果，帕博利珠单抗被批准用于在既往治疗后病情进展的微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷的实体肿瘤。然而，在使用帕博利珠单抗治疗后只有部分恶性肿瘤患者可以实现持久性控制，大多数患者的病情仍继续进展，对帕博利珠单抗有初始反应的患者也常在一段时间后出现耐药性。帕博利珠单抗治疗恶性肿瘤的效果依赖于来自次级淋巴器官的肿瘤靶向T细胞通过血流并进入肿瘤组织的成功转运，因此提高肿瘤血管输送和转运免疫细胞的能力，使其在肿瘤组织中募集，有可能解决帕博利珠单抗治疗癌症的耐药性，提高人群总体反应率。

　　仑伐替尼联合帕博利珠单抗的基本机制

　　1.肿瘤血管生成负调节癌症免疫反应：（1）肿瘤血管与肿瘤微环境的相互影响：持续的血管生成是肿瘤发展过程中的重要标志。失去调控的肿瘤血管造成肿瘤间质压力增高，压缩瘤体内的血管和淋巴管，使血流和淋巴管的流动受到进一步的损害。这种异常的肿瘤脉管系统无法向肿瘤深处输送足够的氧气、营养物质，在肿瘤内部形成了酸性和低氧的微环境。反之，肿瘤微环境通过多种机制造成促血管生成因子的大量释放，加剧了肿瘤血管的异常生成。重要的是，异常的肿瘤血管形成了肿瘤细胞的物理屏障，阻止外周血流中的T细胞渗入肿瘤微环境杀伤肿瘤细胞，促进癌症的发生发展。

　　（2）肿瘤血管生成的影响因素：组织氧合不足或缺氧会导致肿瘤细胞侵袭性，缺氧诱导因子-1通过感知并响应缺氧，在肿瘤血管生成中起着重要的作用。积累的缺氧诱导因子-1可与VEGF基因的缺氧应答元件结合，促进VEGF基因转录，上调肿瘤微环境中的VEGF表达水平，促进肿瘤血管生成和增殖。

　　此外，缺氧和酸性条件刺激肿瘤中许多细胞因子的分泌，将巨噬细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞等免疫细胞吸引到肿瘤部位被重新编程后向促肿瘤、促血管生成表型分化，通过表达促血管生成因子、基质金属蛋白酶，从细胞外基质释放VEGF，促进血管形成。

　　2.仑伐替尼增强帕博利珠单抗的抗肿瘤作用：由于VEGF是肿瘤血管生成的关键分子，因此靶向VEGF-VEGFR途径在理论上可以缓解肿瘤中持续的促血管生成信号，改善肿瘤血管状态。适当剂量的酪氨酸激酶受体抑制剂可通过降低血管通透性与间质压力促进血管成熟，提高氧气与药物输送能力，使肿瘤血管系统暂时恢复正常。肿瘤血管的正常化可以减少调节性T细胞的免疫抑制作用，并通过增强树突状细胞的抗原提呈功能来激活CD8+T细胞。此外，抗VEGFR2治疗通过引起肿瘤微环境内髓源性抑制细胞减少，并促进肿瘤相关巨噬细胞由免疫抑制性M2表型极化为免疫刺激性M1表型，从而创造一个免疫支持微环境来招募和激活CD8+T细胞。

　　有研究报道，在抗VEGFR2治疗期间，肿瘤微环境中浸润的CD8+T细胞通过分泌干扰素-γ，诱导肿瘤、内皮和部分免疫细胞上的PD-L1表达上调。抗VEGFR2治疗也可以促进CD8+T细胞分泌骨桥蛋白，诱导肿瘤细胞产生转化生长因子-β，进而上调CD4+T细胞、CD8+T细胞和巨噬细胞上的PD-1表达。高内皮微静脉是特殊的毛细血管后微静脉，有利于淋巴细胞运输与外渗。Allen等研究发现在使用抗VEGFR2与抗PD-L1联合治疗后，乳腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤模型中可以观察到高内皮微静脉形成，阻断了血管生成并促进T细胞浸润和活化，从而达到抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂可以提高抗血管生成治疗的敏感性并延长疗效，而抗血管生成疗法可以通过支持血管变化来改善抗PD-L1治疗，因此，二者联合治疗会产生更强的抗肿瘤效果。目前，有多项仑伐替尼联合帕博利珠单抗的治疗方案已经在肾癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)是晚期肾癌患者治疗的新选择？

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