胆管癌是较为少见的恶性肿瘤，其侵袭性性较强，预后较差，多数患者在诊断时已处于晚期，5年生存率仅为18%。对于晚期胆管细胞癌患者而言，针对BRAF的靶向药物达拉非尼已经展示了一定的抗肿瘤效果，但是，其导致的毒性需要引起临床注意，帕博利珠单抗已经被FDA批准，用于微卫星不稳定或携带错配修复基因缺陷的实体瘤治疗，但仅有一小部分患者携带这两种分子异常。既往研究发现，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼，可以降低患者皮肤的不良反应，并提高PFS和OS。与BRAF抑制剂单用相比，达拉非尼联合曲美替尼已经在包括转移性非小细胞肺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等批准应用。

　　本研究旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAFV600E突变的转移性胆管癌患者中的疗效及安全性。

　　这是一项II期、开放标签、单臂、多中心、篮子研究，共纳入9个国家19个研究中心，入组患者为组织病理学或细胞病理学确认的胆管细胞癌患者，年龄≥18周岁，且携带BRAF V600E突变，根据RECIST 1.1标准，具有一个可测量病灶，PS评分0~2分，具有足够的器官功能。

　　前48周每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。达拉非尼允许降低剂量至100 mg或75mg，每日两次的剂量，曲美替尼允许降至1.5mg或1mg，每日一次的口服剂量，但不允许在此基础上进行进一步剂量下调。研究由独立评审委员会对疗效数据及安全性数据进行独立审查。本研究的主要终点为ORR，次要研究终点为PFS、反应持续时间、OS以及安全性。

　　共计626例胆管癌患者接受筛查，其中57例患者携带BRAF V600E突变，共计43例患者入组并组成意向性分析人群，91%的患者为肝内胆管细胞癌，2%的患者为胆囊癌(图1)。全组队列的中位随访时间为10个月。

　　数据分析时，16%的患者仍然接受治疗。研究者评估的ORR为51%，6个月的反应持续率为67%，12个月反应持续率为13%，24个月反应持续率为13%；独立评审委员会评估的ORR为47%，研究者评估的反应持续时间为9个月。

　　数据分析时，分别出现29例PFS事件和23例OS事件。研究者评估的PFS为9个月，6个月PFS率为63%，12个月PFS率为30%，24个月PFS率为8%。中位OS为14个月，6个月OS率为84%，12个月OS率为56%，24个月OS率为36%。

　　全组患者达拉非尼联合曲美替尼的中位暴露时间为8个月，35%的患者因不良反应导致剂量下调，56%的患者因不良反应导致治疗中断，2%的患者导致治疗永久性终止，40%的患者出现严重不良反应，21%的患者出现治疗相关的严重不良反应，5%的患者死亡，但考虑与治疗无关，无治疗相关的死亡事件出现。

　　达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAF V600E突变的晚期胆管癌患者中，显示了一定的活性及可管理的安全性。因此对于晚期转移性胆管癌患者，应当考虑常规对BRAF V600E突变进行检测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)或可用于弥漫性内在脑桥胶质瘤儿童患者？

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