恩诺单抗是一种首创的(first-in-class)抗体药物偶联物(ADC)，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。2019年12月，恩诺单抗获得美国FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　该建议基于3期EV-301试验(NCT03474107)的结果。EV-301招募了至少18岁的患者，他们在基线时患有组织学或细胞学证实的尿路上皮癌和放射学记录的转移性或不可切除的局部晚期疾病。要符合入选资格，患者需要ECOG表现状态为0或1，并且在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现放射学进展或复发。所有患者还必须事先接受过含铂方案的治疗。

　　那些预先存在的2级或更高的感觉或运动神经病变，或经历过与先前治疗有关的持续的临床重大毒性反应，活动性中枢神经系统转移，未受控制的糖尿病，或活动性角膜炎或角膜溃疡，都被排除。其他排除标准包括那些以前接受过1种以上的化疗方案治疗局部晚期或转移性疾病的人。

　　研究参与者按1:1的比例随机接受恩诺单抗(n = 301)或化疗(n = 307)。研究组的参与者在28天治疗周期的第1、8和15天接受ADC的静脉注射(IV)，剂量为1/25毫克/公斤体重。对照组的患者接受研究者选择的化疗，其中可能包括以下任何药物。体表面积75毫克/平方米的静脉注射多西紫杉醇(n = 117);175毫克/平方米的静脉注射紫杉醇(n = 112);或320毫克/平方米的静脉注射乙烯利(n = 78)。化疗药物在21天周期的第1天投放。

　　分层因素包括ECOG表现状态(0 vs 1)、地理区域和基线肝转移。该试验的主要终点是OS。关键的次要终点包括研究者评估的PFS和RECIST v1.1标准的临床反应。安全性也是另一个次要端点。两个治疗组之间的基线特征非常平衡。中位年龄为68岁(范围为30-88岁)，77.3%的患者为男性。此外，调查组中77.7%的患者有内脏疾病，而对照组中81.7%的患者有内脏疾病。在两个研究组中，出现肝转移的患者数量相当。

　　在2020年7月15日的数据截止时，恩诺单抗组的中位治疗时间为5.0个月(范围为0.5-19.4)，化疗组为3.5个月(范围为0.2-15.0)。在11.1个月的中位随访中，与研究者选择的化疗相比，恩诺单抗的总生存期(OS)更长，分别为12.88个月(95%CI，10.58-15.21)与8.97个月(95%CI，8.05-10.74)(HR，0.70;95%CI，0.56-0.89;P = 0.001)。与化疗相比，恩诺单抗也延长了无进展生存期(PFS)，分别为5.55个月(95% CI，5.32-5.82)和3.71个月(95% CI，3.52-3.94)，转化为疾病进展或死亡风险降低38%(HR，0.62;95% CI，0.51-0.75;P<0.001)。

　　该试验的其他结果显示，在调查组中，12个月时活着的病人的估计百分比为51.5%(95%CI，44.6%-58.0%)，在对照组中为39.2%(95%CI，32.6%-45.6%)。此外，恩诺单抗的OS和PFS优势也在试验的大多数亚组中被观察到。

　　恩诺单抗引起的确认总反应率为40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)，而化疗为17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)(P < .001)。亚组分析的数据被证明与试验的主要分析中观察到的数据一致。调查组中4.9%的患者获得完全反应(CR)，而对照组中只有2.7%。在那些对治疗出现CR或部分反应的患者中，恩诺单抗的中位反应时间为7.39个月，化疗为8.11个月。恩诺单抗和化疗组的疾病控制率分别为71.9%(95%CI，66.3%-77.0%)和53.4%(95%CI，47.5%-59.2%)(P < .001)。

　　关于安全性，93.9%的接受恩诺单抗的患者与91.8%的接受化疗的患者出现了治疗相关的毒性反应;分别有51.4%和49.8%的患者出现了3级或以上的影响。患者最常经历的治疗相关不良反应(TRAEs)包括恩诺单抗的斑丘疹(7.4%)、疲劳(6.4%)和中性粒细胞计数减少(6.1%)，以及化疗的中性粒细胞计数减少(13.4%)、贫血(7.6%)、白细胞计数减少(6.9%)、中性粒细胞减少(6.2%)和发烧性中性粒细胞减少(5.5%)。

　　此外，32.4%的患者出现TRAE，导致剂量减少，51.0%导致治疗中断，13.5%导致退出。这些比率在化疗组分别为27.5%、18.9%和11.3%。与恩诺单抗特别有关的最常见的治疗相关毒性是皮肤反应和周围神经病变。在恩诺单抗治疗组中，43.9%的患者出现了治疗相关的皮疹;在化疗组中，这一比例为9.6%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩诺单抗(PADCEV/ENFORTUMAB)可以用于尿路上皮癌免疫治疗耐药后患者？

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