odevixibat（Odevixibat）是一种回肠粘膜细胞胆汁酸转运蛋白抑制剂，它可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度。鉴于其药理作用，目前已有多项研究在探讨其在治疗胆汁淤积性疾病尤其是PFIC上的效益。本文旨在介绍奥维昔巴特在治疗PFIC患者方面的有效性，并探讨未来针对PFIC患者的治疗措施。

　　人体的胆汁酸在肝脏中由胆固醇前体合成。该过程是一种主要由CYP7A1启动的多酶合成过程。合成胆汁酸在肝脏内与牛磺酸和甘氨酸通过酰胺化结合，生成结合胆汁酸。结合胆汁酸主要通过胆盐输出泵（BSEP）从肝细胞进入肝内胆管网络，并储存于胆囊。在收到刺激信号后，结合胆汁酸与胆汁一起从胆囊排入小肠，促进小肠腔内脂溶性食物消化吸收。在回肠部，约95％的胆汁酸会被肠粘膜上皮细胞膜转运蛋白吸收入细胞内，之后再经肠粘膜细胞静脉侧转运蛋白泵入门静脉系统并循环入肝。胆汁酸在回肠部被摄取需要回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的参与，该蛋白由SLC10A2基因编码，主要分布于回肠细胞的刷状缘/根尖膜，又被称为顶端钠-胆汁酸转运蛋白，胆汁酸在回肠部通过IBAT主动从肠腔侧运输至肠细胞内。在肠细胞内，胆汁酸会通过基底外侧膜转运蛋白α/β二聚体（OSTα/β）进入肠系膜静脉，进而汇入门静脉，并通过肝细胞基底外侧Na+-牛磺胆酸共转运肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）循环入肝细胞内，完成整个肠肝循环。

　　odevixibat是一种回肠末端上皮细胞中IBAT转运蛋白抑制剂，可以减弱或阻断IBAT的作用，从而抑制胆汁酸在回肠的再摄取，降低体循环与肝内的胆汁酸浓度。由H. Graffner等人在2015年进行的一项单中心、随机、安慰剂对照1期实验探讨了奥维昔巴特作为回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂在降低血清胆汁酸方面的作用及药代学特征。该研究对单次给药与多次给药两种情况均进行了探讨，在单次给药研究中，共有40位健康志愿者被随机均分为5个队列，给药剂量为每次0.1、0.3、1、3或10mg；在多次给药研究中，共有24位健康志愿者被随机均分为3个队列，给药剂量为每次1或3mg，每日一次，或每次1.5mg，每日两次，均持续一周给药。在上述多组队列中，每个队列均有8位健康志愿者，其中6位以设定剂量给药，另外2位给予等量安慰剂。

　　最终结果显示：在健康志愿者不良事件仅为腹胀、腹痛、腹泻等腹部症状，未见严重不良事件发生；在所有给予odevixibat的人群中，给药4h后志愿者的血浆胆汁酸水平均出现了不同程度的下降，以结合性胆汁酸和次级胆汁酸下降为主，并随时间的进展而愈发显著。在多次给药研究中，可以观察到以每次3mg，每日一次的方式给药所降低的血清胆汁酸最多，连续服药一周后，其胆汁酸下降比例达56％；其次为每次1.5mg，每日两次的给药方式，连续服药一周后，其胆汁酸下降比例达43％。

　　综上所述，odevixibat在降低血浆胆汁酸方面具有一定效果，且该药的安全性较好，即使是单次给药达10mg或连续一周坚持每日给药3mg也未见明显全身严重不良反应。因此可考虑将该药应用于治疗PFIC等具有胆汁淤积症状的疾病。

　　鉴于odevixibat在肠肝循环中的独特药理作用，目前已有多项研究探讨其在胆汁淤积性疾病中的临床价值。由Richard J Thompson等人在2021年进行的一项多中心、随机、安慰剂对照的3期临床研究，探究了odevixibat在治疗PFIC患者方面的有效性与安全性。该研究共纳入了62位PFIC患者，这些患者均存在血清胆汁酸升高及剧烈瘙痒等症状。其中，17位患者存在ATP8B1基因突变，被称为PFIC1；45位患者存在ABCB11基因突变，被称为PFIC2。将这些患者以PFIC类型及年龄分层，并以1:1:1分入安慰剂组、40μg/kg/d剂量组以及120μg/kg/d剂量组这三个组别中。该研究的治疗时间为24周，每日以ObsRO得分评估患者瘙痒严重程度并评估患者有无不良反应。在开始服用试验药物的第4、8、12、18、22和24周，对患者进行门诊随访，每次随访测定患者血清胆汁酸、ALT等血清学指标。

　　在24周治疗中，有13位患者因为各种原因而中断了药物服用，其余患者均完成了治疗全程。从总体来说，完成了治疗的患者，其血清胆汁酸水平以及ObsRO评分均低于服用安慰剂的患者，服用了odevixibat的患者，在24周内的血清胆汁酸水平与ObsRO得分大多数处于下降趋势，而对应安慰剂组没有出现这样的现象。

　　在24周的治疗中，42位服用药物的患者中有35位出现了不良反应，这些出现不良反应的患者在不同剂量药物组间的分布大致相似。而在与之对应的安慰剂组中，也有17位患者出现了不良反应，这与odevixibat组的不良反应出现率相似，但在具体的不良事件出现率方面，两组并不相同：在奥维昔巴特组，出现最多的不良反应为腹泻或频繁排便等腹部症状；在安慰剂组，出现最多的不良反应为发热等全身症状。该研究认为，疾病本身的进展所引发的不良反应可能是导致这种差异的原因。故而，该研究比较分析了两组间的差异，排除了因肝脏疾病本身进展而导致的不良反应。最终，该研究认为，在35位服用药物后出现不良反应的患者中有14位患者出现了与药物相关的不良反应，这些反应包括腹泻与频繁排便、AST水平升高、ALT水平升高以及血清胆汁酸水平升高。其中，最常见的不良反应为腹泻与频繁排便，这可能是由于未进入肠肝循环的胆汁酸进入结肠，从而刺激结肠粘膜分泌电解质与水分，进而导致腹泻等不良反应。此外，在安慰剂组中，表现为轻至中度不良反应的患者占有75％，在奥维昔巴特组中，表现为轻至中度不良反应的患者占有76％，两组均未发生死亡或因服用药物而导致的严重不良事件。

　　综合以上实验结果，不难得出以下结论：odevixibat在降低PFIC患者血清胆汁酸，减轻患者瘙痒症状方面具有一定疗效。此外，该药不良反应较轻，耐受性较好，可以长期服用以减轻症状，预防患者进展为更加严重的肝病。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：BYLVAY(ODEVIXIBAT)治疗家族性肝内胆汁瘀积症效果怎样？

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