克唑替尼是第一代ALK抑制剂，用作ALK阳性肿瘤的一线治疗药物。克唑替尼已被证明可以延长生存期，其有效性和安全性也得到证实。然而，克唑替尼治疗与多种不良事件相关，其中最常见的是转氨酶水平升高，严重会导致急性肝功能衰竭。在此，我们报告一例伴有ALK融合的IVa期肺腺癌。患者获得部分缓解，但出现克唑替尼诱导的急性肝衰竭，在开始保肝治疗和停用克唑替尼后逆转。由于一年后疾病进展，患者重新开始服用半剂量的克唑替尼，并在9个月内病情稳定，无肝损伤。

　　克唑替尼的肝毒性

　　尽管克唑替尼用于治疗伴有ALK重排的转移性NSCLC患者的疗效和安全性已得到证实，但克唑替尼引起的肝毒性不容低估。在东亚NSCLC和ALK患者中，转氨酶水平升高占任何级别不良事件的69.2%(72/104)和3级或4级不良事件的11.5%(12/104)。大多数克唑替尼诱导的DILI患者在治疗中断后恢复；然而，有3例死亡病例，肝酶异常发作的中位持续时间为17天。Ota等人报道，大多数克唑替尼诱导的DILI是肝细胞性的，与初始处方剂量无关，并且在死亡病例中肝酶异常的发生更快。然而，在存在肝细胞性黄疸的情况下，DILI的死亡率高达10%，全身性皮质类固醇治疗存在争议。

　　案例展示

　　一名70岁的女性于2020年9月因咳嗽伴血痰就诊。胸部CT增强显示肺癌位于右肺中部和下叶，侵犯右肺动脉，右肺门淋巴结和右胸膜转移，伴有通过右侧胸腔积液.双ALK融合，EML4/ALK和ADCY3/ALK。诊断为具有ALK融合的IVa期(cT4N1M1a)肺腺癌。

　　患者开始服用ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼，每天两次(250mg)。治疗9周后，病灶和胸腔积液减少，部分缓解。然而，由于患者主诉乏力、厌食、恶心和呕吐，并表现为急性肝功能衰竭，根据CSH（中国肝病学会）药物性肝病诊治指南4级，克唑替尼治疗不得不中断。

　　肝损伤，伴有转氨酶异常（谷丙转氨酶3700U/L；天冬氨酸转氨酶1049U/L）、碱性磷酸酶（187U/L）、总胆红素（179.9umol/L）；凝血酶原时间活性(25.2%)；和国际标准比值(2.3)和适量的腹水.肝胆超声检查、肝炎病毒学和自身免疫标志物检查结果均正常。患者没有酒精或其他药物摄入史。因此，克唑替尼引起的药物性肝损伤（DILI）符合海氏定律。

　　开始给予异甘草酸镁、水飞蓟宾、1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甲泼尼龙等保肝治疗，40天后肝功能完全恢复。在其他ALK-TKI中，alectinib和ceritinib已纳入医保范围，但尚未在当地医院开始使用。此外，患者负担不起。她拒绝进一步的抗肿瘤治疗，直到一年后她无法忍受因肿瘤进展导致的呼吸困难。然而，她在入院前以半剂量服用剩余的克唑替尼2周，没有任何肝功能损害。由于患者已经从克唑替尼的一线治疗中获益，因此继续克唑替尼250mg每天一次，听从患者的意愿。症状在一个月内得到改善，在接下来的9个月里，患者病情稳定，没有肝功能减退。

　　对于中断后克唑替尼治疗的后续临床策略的制定仍缺乏共识。该患者拒绝抗肿瘤治疗，包括全身化疗和其他ALK-TKI。报道了一例药物性肝炎后克唑替尼口服脱敏成功的病例。在此项案例中，患者在因呼吸困难等疾病症状停止治疗一年后接受了克唑替尼治疗，初始剂量减半。治疗未引起肝损伤。此外，克唑替尼的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月作为一线治疗和8.1个月作为亚洲患者的二线治疗。即使停止治疗一年，患者仍然存活了两年多。此外，本例克唑替尼的肝毒性不存在剂量依赖性，剂量增加后疗效是否增加尚不清楚。由于患者一线治疗达到部分缓解，再次使用克唑替尼治疗可能会延长PFS，增加未来使用更多ALK-TKIs的机会，从而有效提高总生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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