转移性乳腺癌（MBC）是一种异质性疾病，大约3%-5% MBC存在BRCA1/2基因突变。BRCA1/2突变是导致乳腺癌同源重组修复缺陷（HRD）最常见的原因。临床前研究显示鲁比卡丁具有显著的抗HRD肿瘤细胞系活性。为此，研究者在美国和西班牙开展了一项多中心Ⅱ期研究（NCT01525589），探索鲁比卡丁治疗BRCA1/2突变和未选择MBC的疗效和安全性，结果显示：BRCA1/2突变MBC获益明显，亚组分析显示，BRCA2突变MBC获益更优。

　　同源重组修复（HRR）是一种至关重要的DNA修复路径，通过使用未受损的姐妹染色体进行DNA双键断裂高保真修复。曲贝替定是一种依赖于核苷酸切除修复（NER）效力和HRD的抗肿瘤药，对于BRCA1/2突变MBC具有显著的疗效。鲁比卡丁作为曲贝替定的类似物，是一种选择性的蛋白编码基因转录活化抑制剂。

　　鲁比卡丁的作用机制包含抑制DNA模板链上RNA聚合酶Ⅱ的延长以及通过泛素-蛋白酶体系特殊降解，诱导DNA双键断裂和肿瘤细胞凋亡，这些作用在HRD细胞中得到增强。基于鲁比卡丁抗HRD肿瘤细胞的临床前疗效及曲贝替定的临床疗效，该研究对鲁比卡丁治疗BRCA1/2突变和未选择MBC的疗效和安全性进行探索。

　　自2012年6月至2016年3月，该国际多中心Ⅱ期研究纳入美国和西班牙共89例接受鲁比卡丁治疗的MBC。患者分为突变组（n=54）和未选择组（n=35）,突变组患者携带BRCA1和BRCA2突变，未选择组BRCA状态野生型或未知。突变组35例患者接受鲁比卡丁7 mg固定剂量，由于毒性问题其余19例患者调整剂量为3.5 mg/m2。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为肿瘤缓解持续时间（DOR），临床获益率[ CBR (ORR或疾病稳定＞3个月) ]，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　突变组主要终点ORR为41% (95% CI, 28%-55%)，远高于未选择组[ORR 9% (95% CI, 2%-24%)]；此外，鲁比卡丁由7 mg固定剂量调整为3.5 mg/m2未影响疗效。突变组中位DOR为6.1个月(95% CI, 3.4 -11.3 个月)，DCR和CBR分别为83%和61%；未选择组中位DOR为5个月 (95% CI, 2-18个月)，DCR和CBR分别为59%和32%。突变组中位PFS为4.6个月 (95% CI, 3.0-6.0个月) ，显著高于未选择组2.5个月 (95% CI, 1.3-3.4个月)（P＜0.001）；其中BRCA2和BRCA1突变组分别为5.9和3.0个月。

　　在远期疗效方面，突变组中位OS为20.0个月(95% CI, 11.8-26.6个月)，高于未选择组12.5个月 (95% CI, 6.6-17.9个月)；其中BRCA2和BRCA1突变组分别为26.6和15.9个月。BRCA2突变患者ORR为61% (95% CI, 38.5%-80.3%)，BRCA1突变ORR为26% (95% CI, 11.9%-44.6%)；此外，既往未使用过PARP抑制剂治疗的患者ORR更高，BRCA2和BRCA1突变ORR分别提高至72%和30%，BRCA2突变患者ORR提高更明显。激素受体阳性(HR＋)和三阴性MBC的ORR分别为46% (95% CI, 25.6%-67.2%)和37% (95% CI, 19.9%-56.1%)。既往接受和未接受过含铂治疗患者的ORR分别为26% (95% CI, 11.1%-46.3%)和56% (95% CI, 35.3%-74.5%)；其中，在27例未接受过含铂治疗的患者中，BRCA2和BRCA1突变ORR分别为71%和30%。对BRCA状态、HR、既往含铂治疗和晚期化疗线数进行多因素分析，提示BRCA2是唯一可预测疗效的重要变量。

　　鲁比卡丁由7 mg固定剂量调整为3.5 mg/m2后，突变组严重不良事件和实验室异常发生率降低，4级血液学异常（主要是中性粒细胞减少和血小板减少）和≥3级发热性中性粒细胞减少（从29% 到 5%）发生率明显降低，最常见的非血液学不良事件是恶心和疲劳（74%）。此外，研究过程中未出现死亡。

　　鲁比卡丁凭借其独特的作用机制在BRCA1/2突变MBC中表现出明显的抗肿瘤活性。尤其对于BRCA2突变MBC，鲁比卡丁具有更佳的肿瘤缓解和生存获益。此外，鲁比卡丁3.5 mg/m2的剂量与7 mg固定剂量相比，具有更好的安全性且不影响疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁(ZEPZELCA)联合方案二线治疗小细胞肺癌疗效良好且安全可控？

　　更多药品详情请访问  鲁比卡丁  https://www.kangbixing.com/drug/lbkd/