房颤患者的左心房容易形成血栓，进而增加脑卒中风险。在低中收入国家，风湿性心脏病仍然是心房扩大和房颤的重要原因之一。现有的证据表明，在预防脑卒中方面，对于非瓣膜病房颤，直接口服抗凝药与维生素K拮抗剂疗效类似，不需要定期监测INR值，且颅内出血风险更低。然而，这些研究均未纳入患有风湿性心脏病的房颤患者。风湿性心脏病相关的房颤与其他类型的房颤患者差异很大，一般这类患者更多为年轻男性，同时合并有进展性的瓣膜病变，目前证据不推荐在这类患者中使用包括利伐沙班在内的直接口服抗凝药。但如果能在这些以风湿性心脏病相关的房颤患者为主的低中收入国家发现一种无需定期监测INR的口服抗凝药，无疑会有很大的卫生经济学效应。

　　INVICTUS研究是一个国际多中心开放标签随机对照研究，旨在比较利伐沙班与剂量调整的维生素K拮抗剂对风湿性心脏病相关房颤的作用。入选标准：年满18岁，同时患有房颤和风湿性心脏病，并且他们至少要满足以下一项标准：CHA2DS2-VASc评分≥2分、二尖瓣狭窄伴二尖瓣口面积≤2cm2、左房自发显影或左房血栓。

　　排除标准：心脏金属瓣或可能在接下来的6个月内接受心脏金属瓣置换，使用双联抗血小板治疗，使用CYP3A4和P-糖蛋白的双重强抑制剂治疗，严重肾功能不全（估计肾小球滤过率＜15ml/min），已怀孕或未采取避孕措施的育龄期女性。

　　患者1:1随机分配到标准剂量的利伐沙班组（20mgQd，肾小球滤过率<50ml/min改为15mgQd）或调整剂量的维生素K拮抗剂组（至少每月监测一次INR，目标INR 2-3）。最初制定的主要疗效终点为脑卒中或系统性栓塞事件的复合终点。次要终点包括心肌梗死、血管性死亡（心源性或非心源性）。我们假设利伐沙班不劣于维生素K拮抗剂。主要安全终点为国际血栓与止血协会定义的主要出血事件。由于研究进行中发现卒中率比预计的要低，死亡率比预计的要高，在研究进行过程中，经指导委员会同意，将主要疗效终点变为脑卒中、系统性栓塞、心肌梗死、血管性死亡及其他不明原因死亡。

　　2016年8月至2019年9月，从非洲、亚洲和拉丁美洲中的24个国家138个试验地点纳入4565名患者。其中，有4531名患者被纳入了最后的分析，利伐沙班组2275名，维生素K拮抗剂组2256名。由于136名患者失访，16名患者退出。只记录了4379例患者的最终生命状态(利伐沙班组2194名，维生素K拮抗剂组2185名)。病人的平均年龄为50.5岁，女性占72.3%，81.9%患者二尖瓣口面积≤2cm2，约一半患者CHA2DS2-VASc评分≥2分，在入组前52.8%的患者使用维生素K拮抗剂。入组后的1个月以及之后的每6个月进行随访，平均随访时间为3.1±1.2年。患者基线特征见表1。

　　在维生素K拮抗剂组，79%~85%的患者口服华法林,其余患者几乎都服用醋硝香豆素。入组前治疗范围内INR（2.0~3.0）占比为33.2%，随访6个月、1年、2年、3年和4年时，治疗范围内INR占比分别为59.0%、65.3%、65.1%和64.1%。与维生素K拮抗剂组相比，利伐沙班组中有更多的患者停用药物，最常见的原因是住院进行瓣膜手术以及个人决定。在停用利伐沙班的513名患者中，有161名（31.4%）患者因为瓣膜置换手术，需要将利伐沙班更换为维生素K拮抗剂。许多停用利伐沙班的患者随后服用维生素K拮抗剂，而停用维生素K拮抗剂的患者通常不继续口服抗凝药物。

　　维生素K拮抗剂组患者在1年、2年、3年和4年接受试验药物(非永久或暂时停药)的比例分别为98.0%、97.7%、97.1%和96.4%；在利伐沙班组，相应的比例分别为88.7%、84.4%、81.2%和79.0%。利伐沙班组中接受利伐沙班或转用维生素K拮抗剂的患者1年、2年、3年和4年的比例分别为94.9%、92.4%、91.5%和87.5%。根据预期服用的药片数量和返回的药片数量，利伐沙班治疗的平均依从性为83.7±16.5%。

　　利伐沙班组 (2275）名中有560名患者，维生素K拮抗剂组 (2256名) 中有446名患者出现了主要疗效终点 (HR=1.25; 95%CI, 1.10 ~ 1.41) 。利伐沙班组受限制的平均生存时间 (RMST) 为1599天，维生素K拮抗剂组RMST为1675天 (-76天; 95% CI, -121 ~ -31天; 优效性 P<0.001)。利伐沙班组比维生素K拮抗剂组有更多的患者发生脑卒中，主要是由于利伐沙班组的缺血性脑卒中发生率更高。利伐沙班组共有552名患者死亡，维生素K拮抗剂组共有442名患者死亡 (RMST差异 -72天; 95% CI，-117 ~ -28天) ，两者差异主要是因为维生素K拮抗剂组心源性猝死和泵功能衰竭死亡率更低。在心力衰竭住院率、瓣膜置换术、瓣膜成形术及大出血的发生率上，两组无显著差异。利伐沙班的致命出血率低于维生素K拮抗剂组。相较于利伐沙班，在风湿性心脏病相关房颤患者中使用维生素K拮抗剂发生复合心血管事件或死亡的风险更低，且不会有更高的出血风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：利伐沙班/拜瑞妥(RIVAROXABAN)治疗静脉血栓患者疗效及不良事件风险如何？

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