免疫化疗方案是既往慢性淋巴细胞白血病（CLL）的标准治疗方法，但是在具有del(17p)/TP53突变、del(11q)以及IGHV未突变等高危遗传学特征的患者中疗效不佳。以BTK抑制剂为代表的新型靶向药物的出现显著改善了CLL患者生存现状，同时也推动了CLL分层诊疗的变革。CLL具有高度异质性，患者的年龄和健康状况、疾病本身的生物学特征以及对治疗的反应性是影响CLL疾病进程的重要因素。生物学标志物在CLL预后评估和疗效预测方面具有重要作用。CLL-IPI评分中将TP53异常、IGHV未突变作为独立的预后评估因素，以甄别免疫化疗下具有不良预后且治疗后生存获益不佳的CLL人群。

　　所有CLL患者基线评估均需进行TP53基因突变、IGHV突变状态以及FISH荧光原位杂交检测，将具有del(17p)、TP53突变、IGHV未突变的高危遗传学特征的患者识别出来。CLL-IPI国际预后评估系统中，TP53突变、IGHV未突变患者在使用免疫化疗治疗时将属于较高风险分层，而这类患者在使用伊布替尼BTK抑制剂治疗下可获得卓越的疗效。

　　2022年4月，Blood Advances杂志公布了BTK抑制剂中最长随访的RESONATE-2研究的更新数据，8年随访，再次刷新了初治老年CLL患者的长期生存数据。研究中更加值得关注的是伴IGHV未突变或del(11q)的高风险患者同样实现非常出色的长期生存，7年PFS率达58%和52%，与非高危患者无显著差异。四项大型研究的汇总分析同样证实，伊布替尼一线治疗TP53突变CLL患者亦可获得出色的生存获益，4年PFS率达79%，4年OS率达88%。伊布替尼显著改善了传统方案定义下高危患者的生存预后，在伊布替尼治疗下，IGHV未突变将不再象征着高危与生存获益不佳。

　　相比于CLL-IPI评分系统，美国国立卫生研究院和丹娜·法伯中心提出的CLL-4评分系统，在使用伊布替尼治疗复发难治性CLL患者中具有更好的分层效果，然而一线使用伊布替尼治疗时不同风险患者生存获益相似，两者皆失去了很好的预测性。2021年ASH大会公布的Alliance研究最新数据验证了这一结果，其中CLL-IPI划分的不同风险分层的患者使用伊布替尼治疗，其PFS水平均优且无明显差异。CLL-4评分系统似乎对伊布替尼一线治疗的疗效评测优于CLL-IPI，但不同风险组患者的获益也尚未达到显著统计学差异。但与此同时，我们也发现复杂核型显然是一个提示预后较差的新兴指标，基因组复杂度最高的患者总生存率最低。因此分析核型复杂性和新出现的重要因素，或许能够识别基于BTK抑制剂治疗的风险。

　　全球多中心III期Resonate-2研究充分证实了伊布替尼在CLL治疗中的出色疗效与长期安全性，同时以伊布替尼为基础的联合方案也在不断探索中不断取得亮眼成果。2021年ASH 公布的Flair研究更新数据显示伊布替尼联合利妥昔单抗治疗IGHV未突变与del(11q)的高危患者，长期生存获益显著优于FCR方案。一度成为CLL治疗领域关注焦点的伊布替尼联合维奈克拉的固定疗程方案，在CAPTIVATE研究中同样不负众望，有限疗程内高危患者亦可实现高uMRD的持续深度缓解与高质量生存。

　　伊布替尼为CLL治疗的生存获益带来新的标准，8年的中位PFS未达到，PFS率59%。同时越来越多的临床试验开始着眼于联合治疗以及固定疗程。探寻是否能够有一个基本的最佳方法，让某种类型的患者以一种特定治疗方案从而取得更优治疗效果。其中一个重要的研究就是关于联合治疗的CAPTIVATE研究。2022年4月份的AACR会议上，对高风险亚组的最新数据进行了报道，结果显示IGHV未突变与del(17p)/TP53突变患者使用有限疗程治疗能够实现很高的uMRD率，并且PFS获益和非高危患者相似。我们看到了这一联合治疗方案的优势和潜力，也期待未来会有更好的结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)显著改善了套细胞淋巴瘤无进展生存期？

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