康奈非尼(Encorafenib)是一款针对结直肠癌、黑色素瘤和肺癌等治疗的靶向新药。康奈非尼作为BRAF激酶抑制剂,对 BRAF突变的黑色素瘤具有很好的调控作用。研究表明, 康奈非尼与 MEK抑制剂比美替尼联合使用,能够减缓BRAF突变导致的黑色素瘤耐药性的发生。康奈非尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比美替尼联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强。

　　同时，联合用药在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。与单独用药相比，康奈非尼和比美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

　　康奈非尼联合比美替尼治疗黑色素瘤患者的安全性和有效性在一项随机、主动对照、开放标签、多中心试验(COLUMBUS；NCT01909453)中进行了评估。

　　入组患者均有BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。所有患者随机分组，分别接受康奈非尼（每次450mg，每日一次）联合比美替尼（每次45 mg，每日两次）治疗或维罗非尼（每次960 mg，每日两次）单药治疗。

　　本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS)，其他疗效指标包括总生存期(OS)、客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。

　　383名入组患者的人群特征为：中位年龄56岁；59%为男性；91%为白人；72%的患者基线ECOG评分为0；95%的患者有转移性疾病；65%为IVM1c期黑色素瘤；4%的患者先前接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1抗体治疗；28%的患者基线时血清乳酸脱氢酶(LDH)升高；45%的患者基线时肿瘤累及3个器官；3%的患者有脑转移；经集中检测，BRAF V600E突变的患者占88%，BRAF V600K突变的患者占11%，两者都有的患者<1%。

　　试验结果表明，两组患者（康奈非尼+比美替尼VS维罗非尼）的中位PFS为14.9个月VS 7.3个月，中位OS为33.6个月VS 16.9个月，ORR为63%VS 40%，CR为8%VS 6%，PR为55%VS 35%，中位DOR为16.6个月VS 12.3个月。

　　康奈非尼联合比美替尼最常见的不良反应有：疲劳（43%）、恶心（41%）、腹泻（36%）、呕吐（30%）、腹痛（28%）、便秘（22%）、皮疹（22%）、视觉障碍（20%）、浆液性脉络膜视网膜病变/视网膜色素上皮脱离（20%）、出血（19%）、发热（18%）、头晕（15%）、周围性水肿（13%）、高血压（11%）。

　　康奈非尼联合比美替尼最常见的3~4级不良反应有：高血压（6%）、发热（4%）、腹痛（4%）、疲劳（3%）、腹泻（3%）、头晕（3%）、浆液性脉络膜视网膜病变/视网膜色素上皮脱离（3%）、出血（3%）、呕吐（2%）、周围性水肿（1%）、皮疹（1%）。

　　康奈非尼联合比美替尼最常见的实验室异常数据有：肌酸酐增加（93%）、肌酸磷酸激酶升高（58%）、谷氨酰胺转移酶升高（45%）、贫血（36%）、ALT升高（29%）、AST升高（27%）、碱性磷酸酶升高（21%）、低钠血症（18%）、白血球减少症（13%）、淋巴球减少症（13%）、嗜中性白血球减少症（13%）。

　　康奈非尼联合比美替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：谷氨酰胺转移酶升高（11%）、ALT升高（6%）、肌酸磷酸激酶升高（5%）、贫血（3.6%）、肌酸酐增加（3.6%）、低钠血症（3.6%）、嗜中性白血球减少症（3.1%）、AST升高（2.6%）、淋巴球减少症（2.1%）、碱性磷酸酶升高（0.5%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼(ENCORAFENIB)联合治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌效果好？

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