急性髓系白血病（AML）是一类侵袭性血液恶性肿瘤，部分患者会发展为复发/难治急性髓系白血病（R/R AML），该类患者经标准疗法治疗后中位总生存期（OS）为4-7月。约30%的初诊AML患者中存在FMS相关酪氨酸激酶3（FLT3）激活突变，主要包括内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）。FLT3-ITD突变与初诊和R/R AML的高复发率和低生存率高度相关。

　　FLT3抑制剂吉瑞替尼是伴FLT3突变复发/难治急性髓系白血病的标准治疗方案，但该方案难以降低FLT3突变负荷或维持长期疗效。维奈托克是一类口服BCL2抑制剂，并已获批与低剂量阿糖胞苷或低甲基化药物联合用药，用于不适合强化化疗的初诊AML患者的标准治疗。本研究评估了维奈托克联合吉瑞替尼方案对R/R AML患者的疗效。

　　吉瑞替尼与维奈托克联合用于伴FLT3突变的临床前模型研究。本项Ib期、多中心、开放标签研究共招募了于2018年10月29日至2020年12月30日确诊的R/R AML患者共61位，其中包括56位FLT3突变型（FLT3mut）和5位FLT3野生型（FLT3WT）患者。在56位FLTmut患者中，有36位患者曾经接受过FLT3抑制剂治疗。患者口服维奈托克400 mg，每日1次，口服吉瑞替尼80 mg或120 mg，每日1次。研究的主要终点指标是安全性、II期推荐剂量，以及复合完全缓解（mCRc）率（完全缓解[CR]+CR伴血细胞计数未完全恢复[CRi]+CR伴血小板计数未完全恢复[CRp]+形态学无白血病状态[MLFS]）。

　　在治疗过程中，最常见的3/4级不良事件为血细胞减少。由于不良事件导致维奈托克和吉瑞替尼剂量中断的患者比例分别为51%和48%。所有患者在30天和60天的死亡率分别为0和13%。FLT3mut患者的mCRc率为75%。其中，CR为18%，CRi为4%，CRp为18%，MLFS为36%。在已接受或未接受FLT3抑制剂治疗的患者中，mCRc率较为接近，分别为80%和67%。本研究的中位随访期为17.5月，中位缓解时间为0.9个月，中位缓解持续时间为4.9个月（95% CI，3.4-6.6）。在可评估mCRc的患者中，有60%的患者可实现FTL3-ITD克隆清除，12%患者达到不可检测水平。FLT3mut患者的中位总生存率为10个月。

　　维奈托克和吉瑞替尼的联合用药的疗效与高mCRc率和高FLT3分子反应率相关，而与早期FLT3抑制剂治疗无关。在给药过程中，若出现骨髓抑制需要中断剂量以缓解症状。II期推荐剂量为维奈托克400 mg和吉瑞替尼120 mg，每日1次。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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