在ASCO上，作为重磅摘要（LBA-8507）——SKYSCRAPER-02研究显示在阿替利珠单抗与卡铂联合依托泊苷的基础上加用了TIGIT单抗，tiragolumab并未有更好的获益（PFS无明显获益，OS则尚需更多时间分析）。研究者认为化疗可促使小细胞肺癌治疗期间大量肿瘤细胞死亡和新抗原释放，进而增强免疫治疗疗效。基于这一想法，Impower-133以及CASPIAN研究应运而生，并取得了阳性结果。然而，实际上加入了PD-L1之后，一线治疗的中位OS也只有2个月左右的获益。小细胞肺癌早期转移，预后极差，且易复发，标准二线化疗的反应率仅为24.3%，缓解持续时间（DOR）约为14周。

　　Lurbinectedin（暂译：鲁比卡丁），作为海鞘素衍生物，能够使高增殖的肿瘤细胞(如小细胞肺癌)在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。而也是因为这一特性使得其从众多化合物中脱颖而出，在2019年的ASCO上，鲁比卡丁曾展示过针对二线治疗小细胞肺癌的有效性和安全性的II期单药试验结果（Study B-005）。这项开放标签、多中心、单臂II期单药治疗篮式研究共入组105例铂类药物化疗后疾病进展的SCLC成人患者（包括铂敏感和铂耐药患者）。其中，在之前含铂化疗最后一次后90天内进展定义为铂类不敏感型，共45例患者；在90天以后进展定义为铂类敏感型，共60例患者。由研究者评估的结果显示，鲁比卡丁单药治疗复发性SCLC的总缓解率（ORR）为35.2%、中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月；对于铂类敏感患者总缓解率（ORR）为45%、中位缓解持续时间（DOR）为6.2个月。

　　也是基于此项研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了鲁比卡丁用于治疗使用铂类为基础的化疗方案进展的转移性小细胞肺癌。但作为“海洋之子”的鲁比卡丁开展的代号为“亚特兰蒂斯（ATLANTIS）”的研究却并非一帆风顺。这项与II期单药研究同步展开的III期扩展实验，旨在探索鲁比卡丁联合阿霉素vs CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱方案）或拓扑替康治疗复发性小细胞肺癌的疗效与安全性。

　　研究纳入了PS频分良好（ECOG≤2）、携带铂类为基础的一线治疗进展的局限期或者广泛期小细胞肺癌、无化疗间歇>30天（CTFI>30d）的患者。所有的患者以1:1随机接受鲁比卡丁 (2mg/m2)联合阿霉素(40mg/m2)（第一天，每3周一次）的实验组治疗或者根据研究者选择的对照组治疗（CAV方案或者拓扑替康：1.5mg/m2， D1-5，q3wk）直到疾病进展或者毒性不能耐受，所有的患者接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的预防治疗。

　　但在去年的世界肺癌大会（WCLC）上这项研究却显示与并未达到预期的事件终点（总生存期未显著增加），但回顾研究我们却不难发现，这一研究背后却颇值得深思；首先对照组可选的使用方案中——CAV方案并非二线小细胞肺癌的常用治疗方案，其次由于CAV方案的毒性也较目前标准的拓扑替康等药物要减轻不少，这最终使得本应有严格限制入组样本数量的CAV组(研究者可一定程度上选择对照组使用的方案)最终“放宽”甚至取消了百分比数量限定。

　　再加上鲁比卡丁作为细胞毒药物，其剂量与毒性几乎密不可分；原本其II期研究中最佳推荐剂量的4mg/m2，却因为了平衡“搭档”阿霉素，最终使得应用到实际过程中的方案缩减至一半剂量（2mg/m2）。这也无怪乎，在安全性上实验组虽然更具有优势（88.4% VS. 92.0%），但也体现不出了鲁比卡丁作为新药本应发挥的优势。但所幸的是，FDA并未撤回这一药物的适应症而是等待更科学合理的试验方案结果出炉。而今年ASCO上，针对III期研究ATLANTIS则作了进一步的详细分析，实验组中完成了10个周期的联合治疗方案并转换为鲁比卡丁单药治疗的状态。

　　研究结果发现：

　　1、在联合治疗部分缓解(PR)的26例患者中，3例(12%)达到CR，15例(58%)维持PR。

　　2、在接受联合治疗的19例疾病稳定(SD)患者中，3例(16%)从SD改善为PR(n = 2)或CR(n = 1)，8例(42%)维持SD。

　　中位DOR为8.3个月(95% CI：7.1，11.0)。中位总生存期(OS)为20.7个月(95%CI：15.7，24.8)。可以说对于这部分患者而言“坚持”就是胜利，在后续的长期维持治疗分析中，总体OS和DOR较原先的ATLANTIS研究有所改善。

　　事实上，剂量调整、联合治疗、动态给药都是鲁比卡丁积极探索的方向，这个药物的体外研究也表明其改善肿瘤微环境，影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，或能与小分子多靶点抗血管药物联合，避免毒性叠加的烦扰，还能发挥协同机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁/卢比卡丁联合伊立替康治疗小细胞肺癌显示出良好的抗肿瘤活性？

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