阿达格拉西布是KRAS G12C选择性、共价抑制剂，具有长半衰期，可在整个给药间隔内使暴露量高于目标阈值[with]单药治疗显示出有希望的临床活性，对胰腺癌和其他[胃肠道癌]患者的疾病控制率为100%]携带G12C突变的非结直肠癌。胰腺癌中KRAS突变的频率约为90%，其中2%为KRASG12C。2KRAS G12C的共价抑制剂阿达格拉西布以无活性的二磷酸鸟苷结合形式不可逆地附着在蛋白质上并关闭其活性。持续暴露于高于目标阈值的药物会导致KRAS依赖性信号传导抑制，并使抗肿瘤活性的深度和持续时间最大化。

　　根据KRYSTAL-1试验(NCT03785249)的2期队列的最新发现，在先前治疗过的胰腺导管腺癌(PDAC)和其他具有KRASG12C突变的非结直肠胃肠道肿瘤患者中，观察到阿达格拉西单药治疗具有良好的临床活性，在2022年胃肠道癌症研讨会上提出。

　　在2021年9月10日的数据截止日期，共有42名患者被纳入该队列，其中30名患有其他胃肠道肿瘤，这些肿瘤具有KRASG12C突变。其中，PDAC 12例，胆道癌8例，阑尾癌5例，胃食管结合部癌2例，小肠癌2例，食管癌1例。患者中位年龄为65.5岁(范围40-89岁)，大多数为男性(60%)和白人(67%)。大多数患者的ECOG体能状态为1(80%)，先前治疗线的中位数为2.0(范围，1-5)。

　　先前报道的1/2期试验数据确定了阿达格拉西布在各种实体瘤中的临床活性，包括胃肠道恶性肿瘤以及肺癌和妇科癌症。本文分析的患者接受了推荐的2期剂量600 mg每天两次口服给药。第二阶段的主要终点包括客观反应率，反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期和安全性作为次要终点。

　　12名PDAC患者中有10名可评估临床活动，其中中位随访时间为8.1个月，先前治疗的中位数为2.5(范围，1-4)。记录了5个PR(50%)，其中包括1个未确认的PR。中位反应时间(TTR)为2.8个月，中位DOR为6.97个月。该组的中位PFS为6.6个月(95%CI，1.0-9.7)，50%的患者正在接受治疗，100%的患者疾病控制率达到100%。

　　在可评估反应的其他胃肠道肿瘤患者中(n=17)，有6例PR(35%)，其中包括2例未经证实。在5名胆道癌患者和1名胃食管交界处癌和小肠癌患者中观察到反应。中位TTR为1.3个月，中位DOR为7.85个月。中位PFS为7.85个月(95%CI，6.9-11.3)，11名患者在数据截止时仍在接受治疗。

　　没有发现4级或更高的毒性，队列中几乎没有非胃肠道不良事件(AE)。整个队列中最常见的任何级别AE是恶心(48%)、呕吐(43%)、腹泻(43%)、疲劳(29%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(19%)、血肌酐升高(19%))、贫血(17%)和外周水肿(17%)。最常见的3级事件是疲劳(7%)和QTc延长(5%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)对KRAS-G12C突变的转移性结肠癌的疗效如何？

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