莫博替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，以低于野生型(WT)EGFR的浓度不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变，口服莫博替尼后，在血浆中发现了两种具有与莫博替尼相似抑制特性的药理活性代谢物(AP32960和AP32914)，在体外，在临床相关浓度下(IC50值<2 nM)，莫博替尼还抑制其他EGFR家族成员(HER2和HER4)和一种额外激酶(BLK)的活性。在培养的细胞模型中，在比WT-EGFR信号抑制低1.5-10倍的浓度下，莫博替尼抑制由不同EGFR外显子20插入突变变体驱动的细胞增殖。在动物肿瘤移植模型中，莫博替尼表现出针对具有EGFR外显子20插入NPH或ASV的异种移植物的抗肿瘤活性。

　　在此研究中，作者介绍了一项剂量递增I/II期试验的结果，评估了莫博替尼在转移性EGFRex20ins突变NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

　　剂量递增确定160 mg/d为推荐的II期剂量和最大耐受剂量。在136名接受160 mg/d治疗的NSCLC患者中，最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TRAE；&gt;25%）是腹泻（83%）、恶心（43%）、皮疹（33%）和呕吐（26%），腹泻（21%）是唯一级别≥3的TRAE>5%。

　　对于抗肿瘤效果，客观反应率（ORR）随着莫博替尼剂量的增加而增加，因此，在每日总剂量为5~40 mg/d时ORR为0%（n/n=0/12），在80 mg时为22%（2/9）（将每天一次接受80 mg或每天两次接受40 mg的患者合并），在120 mg/d时为19%（4/21），在160 mg/d时的ORR为43%（12/28）。在接受160 mg/d治疗的28名EGFRex20ins患者中，研究者评估的确认应答率为43%，疾病控制率为86%，中位应答持续时间为14个月（未达到5.0个月），中位无进展生存期为7.3个月（4.4~15.6个月），12个月无事件发生率为34%。莫博替尼在具有不同EGFRex20ins变体的患者中均表现出抗肿瘤活性，其安全性与其他EGFR抑制剂一致。

　　在这项研究中，莫博替尼在晚期EGFRex20ins非小细胞肺癌患者中表现出了可控制毒性的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(TAK-788)治疗EX20INS非小细胞肺癌的研究如何？

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