阿伐普替尼是一款在研的口服精准疗法，可选择性地、有效抑制KIT和PDGFRA突变激酶。它是一种靶向于激酶活化构象的I型抑制剂。阿伐普替尼是为了结合和抑制D816V突变的KIT而专门设计和研发的药物。大约95%的SM患者都携带KIT D816V突变基因驱动。临床前研究显示，阿伐普替尼可在亚纳摩尔效价下以最小的脱靶活性强效地抑制KIT D816V突变。研究还表明，对于GIST中常见的KIT和PDGFRA突变，以及导致对现有治疗药物耐药的激活环突变，阿伐普替尼也具有广泛的抑制效应。

　　系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病，主要是激活和不可控制的肥大细胞增生导致，包括惰性SM、侵袭性SM和晚期SM。

　　PIONEER是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在评估阿伐普替尼用于治疗惰性和冒烟型SM的疗效及安全性。该试验包括三个阶段：剂量确定阶段、注册试验阶段和长期治疗阶段。完成前两个阶段的患者将有机会进入第三阶段研究，接受长期治疗。研究终点为由患者自我报告的ISM-SAF TSS以及肥大细胞负荷和安全性两项量化指标。第一阶段的患者入组已经完成。

　　PIONEER研究结果显示，阿伐普替尼较安慰剂在主要临床指标方面显著改善。治疗16周后，治疗组中患者的ISM-SAF总症状评分平均下降了约30％，而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%（见下图1）。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平，骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷水平也得到显著下降。此外，阿伐普替尼的治疗使患者的ISM-SAF皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少，分别减少了37%，25%，和26%（见下图2）。患者的生活质量得分平均改善了34％，而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7％（见下图3）。安全性方面，阿伐普替尼耐受性良好，研究中没有患者因不良事件（AEs）终止治疗，没有4级或5级严重不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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