在非小细胞肺癌中靶向KRAS索托拉西布（Sotorasib）治疗效果如何？用靶向KRAS G12C抑制剂治疗也会导致耐药性，了解耐药性的可能机制以及哪些药物可能有助于克服耐药性是关键。其中，KRAS G12C(ON)三复合物抑制剂和不同的联合治疗策略正在临床试验中进行分析。

　　另一个令人感兴趣的领域是共突变在治疗选择中的潜在作用，特别是免疫治疗。最佳一线策略仍有待确定，由于KRAS的异质性，可能基于联合治疗。

　　一项多中心、单臂、开放标签，I/II期临床研究，纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS G12C突变且既往接受过标准治疗后出现疾病进展。I期临床研究主要终点为安全性和耐受性，II期临床研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS及安全性，本研究评估了患者长期用药的安全性并进一步分析患者分子标志物和长期获益的关系。

　　至2022年2月，共计174例患者入组，其中I期和II期分别有48例和126例患者入组，接受960 mg，口服，每日一次的治疗，中位治疗持续时间5.6个月。数据分析时，13例患者治疗仍在进行，既往中位治疗线数为2线，90%的患者既往接受过免疫检查抑制剂治疗，83%的患者既往接受过含铂双药治疗。

　　安全性：任何级别全因不良反应发生率为70%，3度不良反应发生率20%，4度不良反应发生率1%，无致死性治疗相关不良反应出现，治疗相关不良反应分别导致22%和6%的患者剂量降低及治疗终止。最常见的治疗相关不良反应包括腹泻30%、谷丙转氨酶升高18%、谷草转氨酶升高18%，3度及以上腹泻和肝功能损伤的中位发生时间分别为给药后6.1周和9.1周。45例接受Sotorasib索托拉西布治疗超过一年的患者，24%的患者新出现任何级别治疗相关延迟不良反应，3度以上不良反应发生率为2%，无4度及以上不良反应出现，2%的患者因新出现的不良反应而导致剂量降低，无治疗终止事件出现。

　　疗效：全组患者ORR和DCR分别为41%和84%，6个月和12个月的响应持续率分别为72.8%和50.6%，中位DOR为12.3个月，中位PFS和OS分别为6.3个月和12.5个月，12个月和24个月的OS率分别为51%和33%。出现客观响应的患者，13%的患者在数据分析时仍然响应，其中包括5例接受治疗超过2年的患者。16例有可评估病灶的脑转移患者，3例评估为CR，11例评估为SD。

　　23%的患者PFS超过12个月，36%的患者3个月内出现疾病早期进展，两组基线特点相似，114例II期患者进行了基因突变检测，最常见的伴随突变为p53 46%，PRP1B36%，KDM6A32%，STK11 32%。不同PD-L1表达水平的患者都可以从这一治疗中获益，PD-L1＜1%的患者获益相较于≥1%的患者更为明显，OR=0.36，但1-49%和50%的患者未观察到这一获益，携带KEAP-1突变的患者更容易出现早期疾病进展，OR=0.22，有长期获益的患者更容易合并PI3K等基因突变，携带STK11突变的患者，更容易出现长期获益，OR=0.71。有长期获益的患者，基线循环肿瘤DNA水平更低。

　　Sotorasib索托拉西布耐受性良好，较少出现延迟性毒性事件，该数据证实了Sotorasib可以在后线给携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来长期获益。

　　Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常改变的癌基因。KRAS突变肿瘤构成了一组异质性疾病，在生物学和对治疗的反应方面不同于其他癌基因来源的肿瘤，这阻碍了针对KRAS的有效药物的开发。

　　因此，几十年来，尽管在开发旨在抑制KRAS或其信号通路的药物方面投入了巨大的努力，但KRAS被认为是不可成药的。最近，在KRAS G12C的效应结合开关II区域下发现了一个新的口袋，这使得直接KRAS抑制剂的开发成为可能，例如索托拉西布（sotorasib），这是FDA批准的第一个靶向KRAS G12C的药物，或adagrasib，开启了一个令人兴奋的新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 索托拉西布 https://www.kangbixing.com/drug/stlxb/